血尿酸水平与糖尿病肾病的相关性研究

陈珍珍，辛光大，李 娜，王 茜

(吉林大学中日联谊医院 肾病内科，吉林 长春130033)

糖尿病肾病是糖尿病常见和严重的慢性并发症之一，是终末期肾功能衰竭的重要原因，另外伴有大量蛋白尿的糖尿病肾病患者增加了心血管疾病死亡风险[1]。因此，对于糖尿病肾病相关危险因素受到越来越多的关注。糖尿病肾病发病的危险因素较多，如肥胖，代谢综合症，胰岛素抵抗，高血压，遗传以及不良饮食习惯等都是研究热点。现在越来越多研究表明，血尿酸可增加糖尿病肾病发病风险。但也有部分研究，认为它们在糖尿病肾病发展中无相关性，因此这些因素与糖尿病肾病关系仍存在一定的争议。最近，一项基础研究表明血清尿酸水平升高可能引起肾损伤[2]。此外，积累的证据表明血清尿酸水平与慢性肾脏疾病和终末期肾脏疾病在糖尿病患者中的发展之间的关联[3,4]。故本文拟探讨血尿酸与糖尿病肾病的相关性，说明血尿酸也是糖尿病肾病治疗中需要考虑的一个重要因素。

1 资料与方法

1.1研究对象

收集2015年12月至2016年12月于吉林大学中日联谊医院住院的2型糖尿病患者379例，其中男性247例，女性132例，平均年龄55.5±14.2岁，平均病程9.34±6.53年，均符合1999WHO年糖尿病诊断标准。并排除以下情况：(1)I型糖尿病或其他特殊类型糖尿病；(2)糖尿病急性并发症、感染应激、严重心脑血管并发症或严重肝肾功能不全；(3)痛风、其他内分泌疾病患者、慢性肾炎、肾病综合征；(4)3月内有利尿剂、激素等药物应用史。

1.2研究方法

1.2.1分组 根据1999年WHO糖尿病诊断标准：糖尿病症状加随机血糖大于11.1 mmol/L或者空腹血糖大于7.0 mmol/L，或者OGTT2 h血糖大于11.1 mmol/L，需非同日重复检测一次予以证实，诊断才能成立。糖尿病肾病临床诊断标准[5]：患者连续24 h尿白蛋白排泄率，共做3次，至少2次(30-300)mg/24 h，存在视网膜病变，并没有其他肾脏或尿路疾病的证据，即可诊断糖尿病肾病。

1.2.2一般资料 包括年龄、性别、病程、收缩压、舒张压、体重指数。

1.2.3实验室指标 所有人禁食8 h以后于次日清晨空腹抽血，测定空腹血糖(FBG)、糖化血红蛋白(HbALc)、总胆固醇(CHOL)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白(LDL-C)、高密度脂蛋白(HDL-C)、尿酸(UA)、肌酐(Scr)、胱抑素C(CysC)、C肽(空腹)C-P(K)，餐后2 h时C肽C-P(2h)、尿微量白蛋白(MA)。

1.3统计学处理

2 结果

2.1与对照组相比糖尿病肾病组，患者病程、收缩压、舒张压、尿微量白蛋白、肌酐、尿酸、空腹血糖、胱抑素C明显升高，有统计学意义(P<0．05)；在性别上具有统计学意义(P<0．05)；余指标两组间无统计学差异(P>0.05)，见表1。

2.2在2型糖尿病及糖尿病肾病患者的队列中发现，高尿酸血症的总患病率为27%，血尿酸水平在性别、病程、血压，肌酐、胱抑素C相同条件下，糖尿病肾病组均明显高于对照组，有统计学意义(P<0．05)；男性糖尿病肾病组中血尿酸水平最高，且均明显高于对照组；肾功能异常患者中糖尿病肾病组与对照组血尿酸水平均高于肾功能正常患者，见表2。

表1 两组患者相关指标的比较

表2 两组血尿酸水平差异

3 讨论

糖尿病肾病是糖尿病的常见并发症，是发达国家终末期肾病的主要原因。了解与糖尿病肾病发展和进展相关的临床特征和危险因素，有助于建立有效的治疗策略，以预防终末期肾病的发生。血尿酸与糖尿病肾病的相关性存在很多争议，在1型糖尿病患者中血尿酸水平的升高被认为是糖尿病肾病进展中独立的危险因素[6]，在2型糖尿病患者中，只有少数横断面研究，已经表明这种关联[7,8]，因此血尿酸在糖尿病肾病中扮演者一个重要角色[9-11]，有一项来自日本的研究显示较高血尿酸水平与糖尿病肾病进展风险之间存在显著相关性[12]，在一项大鼠实验研究中，观察经过严格血糖控制之后，持续降低血尿酸水平可能影响肾脏相关生化指标改变[13]。

尿酸(UA)是嘌呤代谢的最终产物，大约70%的UA是通过肾脏排出[14]，有多项动物实验研究结果表明高尿酸与糖尿病肾病中有一定相关性，其可能机制包括：(1)通过抑制一氧化氮生物利用度，导致内皮功能受损。(2)血尿酸可诱导炎症发生，溶解状态的尿酸可刺激趋化因子如单核细胞趋化蛋白生成并诱发炎症，从而参与疾病的发生和发展[15,16]。(3)高尿酸使RAAS系统激活，血浆肾素及血管紧张素升高使血管阻力增加，血管硬化，同时刺激醛固酮分泌，从而使肾脏处于高滤过，高灌注，高压力状态，造成肾脏损伤[17]。

在本研究中，糖尿病肾病组与对照组相比，血尿酸水平明显升高，这个研究结果与前人报道相符[18,19]，在Ficociello[20]等的研究中，在尿酸≥297.4 μmol/L的糖尿病患者较尿酸<297.4 μmol/L的糖尿病患者中早期肾功能下降风险升高2倍。与对照组相比糖尿病肾病组，患者病程、收缩压、舒张压、尿微量白蛋白、肌酐、尿酸、空腹血糖、胱抑素C明显升高，有统计学意义(P<0．05)，在性别上具有统计学意义(P<0．05)，因此在控制与糖尿病肾病相关危险因素前提下，研究血尿酸水平差异，我们发现血尿酸水平在性别、病程、血压，肌酐、胱抑素C相同条件下，糖尿病肾病组均明显高于对照组，有统计学意义(P<0．05)，男性糖尿病肾病组中血尿酸水平最高，且均明显高于对照组。已有众多研究表明血尿酸水平男性明显高于女性，其机制可能与女性体内雌激素有关，雌激素可上调人尿酸盐转运子(hUAT)基因的表达，从而促进尿酸排泄[21]。本研究中，在糖尿病病程大于10年的糖尿病肾病组，血尿酸水平明显高于对照组，且具有统计学意义(P<0．05)，糖尿病病程越长，表示其在高血糖中的状态持续时间久，高糖状态下发生的非酶性生化反应产物糖基化终末产物(AGEs)会使肾间质成纤维细胞单核细胞趋化蛋白1(MCP-1)mRNA表达增加，从而促进糖尿病肾病进展[22]，研究中显示高血压的糖尿病肾病组患者血尿酸水平最高，且具有统计学意义(P<0．05)，在Olivetti[23]心脏研究中发现，尿酸水平升高的同时高血压的风险也在增加，这表示在糖尿病肾病治疗中，不仅要控制血压，更要注意血尿酸水平控制。本研究中，肾功能异常患者中糖尿病肾病组与对照组血尿酸水平均高于肾功能正常患者，说明肾功能影响尿酸排泄，而血尿酸也影响肾功能。血清胱抑素C是一种半胱氨酸蛋白酶抑制剂，能在几乎所有的有核细胞表达，而肾脏是清除循环中CysC的唯一器官。近年来研究表明[24]，CysC能较早反应肾小球损伤程度，是早期诊断肾小球滤过功能受损敏感指标。本研究中，胱抑素C升高患者糖尿病肾病组血尿酸水平明显高于对照组，两者同时对肾脏产生损伤，加速糖尿病向糖尿病肾病进展。

综上所述，血尿酸可以作为糖尿病肾病治疗中一个重要干预点。因此在糖尿病肾病治疗中我们不仅要降糖，更要控制尿酸水平，以便更好预防糖尿病肾病进展为终末期肾病。

[1] Waanders F,Visser FW,Gans RO，et al.Current concepts in the management of diabetic nephropathy[J].Neth J Med,2013,71(9):448.

[2]Mazzali M,Kanellis J,Han L,et al.Hyperuricemia induces a primary renal arteriolopathy in rats by a blood pressure-independent mechanism[J].American Journal of Physiology Renal Physiology,2002,282(6):F991.

[3]Domrongkitchaiporn S,Sritara P,Kitiyakara C,et al.Risk factors for development of decreased kidney function in a southeast Asian population:a 12-year cohort study[J].Journal of the American Society of Nephrology Jasn,2005,16(3):791.

[4]Iseki K,Ikemiya Y,Inoue T,et al.Significance of hyperuricemia as a risk factor for developing ESRD in a screened cohort[J].American Journal of Kidney Diseases the Official Journal of the National Kidney Foundation,2004,44(4):642.

[5]赵士启.甘露糖结合凝集素在I型糖尿病肾病早期诊断中的价值[D].山东大学，2016.

[6]Hovind P,Rossing P,Tarnow L,et al.Serum uric acid as a predictor for development of diabetic nephropathy in type 1 diabetes:an inception cohort study[J].Diabetes,2009,58(7):1668.

[7]Fukui M,Tanaka M,Shiraishi E,et al.Serum uric acid is associated with microalbuminuria and subclinical atherosclerosis in men with type 2 diabetes mellitus[J].Metabolism,2008,57(5):625.

[8]Tseng C H.Correlation of uric acid and urinary albumin excretion rate in patients with type 2 diabetes mellitus in Taiwan[J].Kidney International,2005,68(2):796.

[9]Hovind P,Rossing P,Johnson R J,et al.Serum Uric Acid as a New Player in the Development of Diabetic Nephropathy[J].J Ren Nutr,2011,21(1):124.

[10]Jalal DI,Maahs DM,Hovind P，et al.Uric acid as a mediator of diabetic nephropathy[J].Sem in Nephrol,2011，31(5)：459.

[11]Zoppini G,Targher G,Chonchol M,et al.Serum Uric Acid Levels and Incident Chronic Kidney Disease in Patients With Type 2 Diabetes and Preserved Kidney Function[J].Diabetes Care,2012,35(1):99.

[12]Hayashino Y,Okamura S,Tsujii S,et al.Association of serum uric acid levels with the risk of development or progression of albuminuria among Japanese patients with type 2 diabetes:a prospective cohort study [Diabetes Distress and Care Registry at Tenri (DDCRT 10)][J].Acta Diabetol,2016,53(4):1.

[13]de Oliveira A A,de Oliveira T F,Bobadilla L L,et al.Sustained kidney biochemical derangement in treated experimental diabetes:a clue to metabolic memory[J].Sci Rep,2017,12，7(40544).

[14]Cirillo P,Sato W,Reungjui S,et al.Uric acid,the metabolic syndrome,and renal disease[J].Journal of the American Society of Nephrology Jasn,2006,17(12 Suppl 3):S165.

[15]Kang DH,Park SK,Lee IK,et al.Uric acid-induced C-reactive protein expression:implication on cell proliferation and nitric oxide production of human vascular cells[J].J Am Soc Nephrol,2005,16(12):3553.

[16]Kanelli J,Watanabe S,Li JH,et al.Uric acid stimulates monocyte chemoattractant protein-1 production in vascular smooth muscle cells via mitogen-activated protein kinase and cyclooxygenase-2[J].Hypertension,2003，41(6):1287.

[17]刘 洁,王战建.尿酸与代谢综合征及糖尿病肾病[J].河北医科大学学报,2013,34(2):236.

[18]Lee J J,Yang I H,Kuo H K,et al.Serum uric acid concentration is associated with worsening in severity of diabetic retinopathy among type 2 diabetic patients in Taiwan-A 3-year prospective study[J].Diabetes Research & Clinical Practice,2014,106(2):366.

[19]Fukui M,Tanaka M,Shiraishi E,et al.Serum uric acid is associated with microalbuminuria and subclinical atherosclerosis in men with type 2 diabetes mellitus[J].Metabolism-clinical & Experimental,2008,57(5):625.

[20]Ficociello L H,Rosolowsky ETNiewczas M A,Maselli N J,et al.High-normal serum uric acid increases risk of early progressive renal function loss in type 1 diabetes:results of a 6-year follow-up[J].Diabetes Care,2010,33(6):1337.

[21]卢彦敏，王 霞，付正菊，等.雌激素与人尿酸盐转运子(hUAT)基因表达相关性研究[J].重庆医学，2010，39(20)：2739.

[22]李学刚,刘海英,柳 刚,等.高糖环境对人肾小球系膜细胞表达结缔组织生长因子及其受体蛋白的影响[J].山东大学学报(医学版),2011,49:99.

[23]Nan H,Pang Z,Wang S,et al.Serum uric acid,plasm a glucose and diabete[J].Diabetes and Vascul-ar Disease Research,2010,7(7):40.

[24]刘丽琴,王 捷,袁仕善,等.胱抑素C与早期肾功能损害的关系[J].广东医学,2010,31(24):3256.