儿童哮喘舌下特异性免疫治疗的研究进展

姚珂　章爱莲

[摘要] 支气管哮喘是儿童呼吸道常见的慢性炎症，而特异性免疫治疗（SIT）作为唯一能改变其自然进程的治疗方法，不仅可以减少临床症状，还可以预防新变应原的产生。现舌下特异性免疫治疗因其良好的安全性及有效性，而且操作简单，也逐渐在我国广泛开展。随着对其作用机制的不断深入研究，以及新变应原制剂逐步优化，SIT的应用范围将会进一步扩大。而本文主要是针对儿童哮喘的特异性免疫治疗方案的最近研究进展予以综述，明确其治疗机制、适用范围及疗效评价等，以便规范临床治疗方案的选择，使儿童哮喘达到更好的治疗效果。

[关键词] 儿童哮喘：舌下特异性免疫治疗：呼出气一氧化氮检测：过敏源

[中图分类号] R725.6          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-9701（2018）34-0165-04

支气管哮喘是由嗜酸性粒细胞、肥大细胞、T淋巴细胞、中性粒细胞、平滑肌细胞、气道上皮细胞等多种细胞和细胞组分参与的气道慢性炎症性疾病[1]。随着近些年哮喘发病率的逐年增高，哮喘的治疗也从以吸入性ICS为主的方案，转变为以ICS合并特异性免疫治疗的新措施，以期从根本上解决儿童哮喘的问题。

脱敏治疗，也就是变应原特异性免疫治疗（allergen specific immunotherapy，ASIT）是指患儿从小剂量开始间断接触变应原制剂，逐渐增加至维持量后，维持到足够的疗程，从而产生耐受，使患儿再次接触该种或者该类变应原时，临床症状逐渐减轻甚至不再产生过敏症状[2]。舌下特异性免疫治疗（sublingual immuno-therapy，SLIT）和皮下注射脱敏（subcutaneous immuno-therapy，SCIT）是现在特异性免疫治疗的两种方式，大量临床数据显示两种方案均对儿童过敏性哮喘有明显疗效，但关于两种方式各自的适用人群及优缺点，仍是个争论的热点。

目前，儿童哮喘特异性免疫治疗主要是指对尘螨的系统性脱敏，尘螨的种类繁多，但脱敏主要指的是最常遇到的粉尘螨及屋尘螨。近些年，随着城镇建设的加快，家庭居室处于相对封闭的环境，室内空气的不流通，增加了暴露于尘螨的机会，因此，尘螨过敏阳性率呈上升趋势[3]。有关报道[4]表明，尘螨之间存在一定交叉反应，也就是说，单一尘螨脱敏疫苗能同时识别两种尘螨抗原，这为临床上符合条件的哮喘患儿提供了特异性免疫治療的理论基础。

1 特异性免疫治疗机制

现在尘螨特异性免疫治疗的机制，随着探索的不断深入，虽仍处于初级阶段，但已逐渐从细胞水平进一步研究至分子水平。众多学者认为SLIT是通过变应原与肥大细胞上结合的IgE作用，使肥大细胞释放出介质，从而引发临床症状的产生。统计数据显示，在进行脱敏治疗后的患儿血清中IgE和IgG水平先逐渐上升，到第4个月后，IgE水平先一步下降，而IgG的水平则处于上升阶段，它在血液里游走捕捉进入的变应原，从而阻断了其与肥大细胞的变态反应，减少或避免临床症状的发生。

2001年WHO认为舌下特异性免疫治疗可以替代传统皮下注射脱敏成为一种新的脱敏方式。而对于舌下免疫治疗的机制，大量学者认为其与皮下注射免疫的机制相似，可以降低患儿体内特异性IgE的水平，并诱导产生保护性抗体IgG4，且能降低患者皮肤黏膜局部炎症效应细胞的募集和活性[5]。除此以外，目前大量证据显示，调节失调的TH1/TH2的平衡也是舌下脱敏的免疫机制之一，研究表明，哮喘的发生与特异性TH2的优势应答有明显的相关性。其局部的免疫机制是口腔黏膜内含有大量的如朗格汉斯细胞、树突细胞等抗原呈递细胞，当接触大剂量的抗原后，可促使其分泌IL-10和TGF-β，经过12～24 h后，结合抗原的APC向附近的淋巴结转移，促使原始CD4 T淋巴细胞结转移[6]，从而激发原始CD4 T淋巴细胞（TH0）向Th1和Treg（Trl）细胞增殖、分化并促使向周围淋巴结转移、而Trl又进一步分泌TGF-β和IL-10，从而抑制IgE的产生，同时促进IgG及IgA的生产[7]。最新研究表明，粉尘螨滴剂舌下含服治疗可通过拮抗Th17细胞增殖及Treg细胞抑制的方式，达到纠正Th17/Treg免疫失衡的作用[5]。Th17/Treg细胞相关的细胞因子在Th17/Treg免疫反应中也起着至关重要的作用[8]。实验表明[9]，SLIT能够降低Th17及IL-17的表达，而IL-17是Th17细胞分泌的重要细胞因子，具有强大的促炎作用，并且其高表达可放大免疫级联反应，从而促进上皮细胞和平滑肌细胞活化[10]。田媛等[5]研究发现，舌下特异性免疫治疗一定程度上能上调Treg有关细胞因子的表达，并且下调IL-17相关细胞因子的表达，从而达到舒缓气道平滑肌及抑制呼吸道炎症反应的作用。

2 特异性免疫治疗的适用条件

2.1适应证

按照中国特异性免疫治疗的临床实践专家共识，特异性免疫治疗的适应证可归纳概括为[11];（1）患者的症状与常接触的变应原具有相关性并无法避免[12]。（2）长期用药及进行环境控制带来的沉重的经济负担，渴望得到根本性的治疗[13]。（3）服用抗组胺药物或中等量以上的吸入皮质类固醇后，临床症状没法获得良好控制的患儿。（4）患儿的过敏源检测存在单一尘螨过敏或者同时合并少数其他致敏原;有文献表明，临床上对尘螨脱敏儿童进行了近2年时间的随访发现，经过特异性免疫治疗后，多重过敏患者也同样可以达到单一尘螨过敏的治疗疗效[14]。（5）患者的呼吸道症状与致敏原出现的季节有关，并在其流行季节，常出现剧烈的临床症状。（6）使用治疗哮喘药物会引起不良反应的患儿。

2.2 禁忌证

一般认为不存在绝对的禁忌证，主要的相对禁忌证包括：（1）严重免疫缺陷病。（2）存在恶性肿瘤。（3）有严重的精神症状。（4）已用了M胆碱受体阻断剂，即使只是局部给药。（5）患者的依从性差。（6）未得到控制的严重哮喘和（或）不可逆的气道阻塞（合适的药物治疗后，一秒钟用力呼气容积仍持续低于70%预计值）。（7）存在严重的心血管疾病，因其会大大增加使用肾上腺素时的发生副作用的几率（从而在免疫治疗出现过敏反应急救时，增大抢救成功的概率）。（8）皮下注射脱敏一般限制年龄为≥5岁的儿童[15];舌下脱敏治疗年龄可扩大至≥3岁的患儿，虽然在美国批准特异性免疫治疗用于治疗哮喘患儿已超过10年，但迄今为止，很少有实验评估患有过敏性哮喘儿童的临床疗效和安全性，尽管很多方面原因尚不清楚，但考虑安全性及依从性的问题，3岁以下的年龄可能被常规认为是一种默认的禁忌[16]。

3 特异性免疫治疗的疗效评价

3.1 肺功能检查

肺功能是哮喘诊断必不可少的一项，研究显示[17]，儿童时期哮喘影响成人肺功能，75%儿童持续哮喘患者肺功能轨迹异常，在最新哮喘防治指南中也反复强调其重要性[1]，肺功能测定已作为哮喘诊断及评价哮喘控制程度的重要依据之一，目前，国内肺功能的普及率大大提高，很多县级医院即能开展。

3.2 呼出气一氧化氮（Fractional exhaled nitric oxide，FeNO）检测

肺功能虽是衡量潮气通气功能的突出方法，但并非是检测气道受限的敏感手段[18]。气道炎症状态的评估是目前临床研究的热点，主要方法包括呼出气一氧化氮测定、呼出气冷凝集分析和道痰液分析等，而后两种方法因需要有一定的设备要求和技术支持，尚未在临床上广泛推广应用，目前主要用于实验研究[14]。FeNO测定技术已趋于成熟，而其检测标准和临床价值也已被学术界所认可[6]。研究发现，无论儿童哮喘是否发生，非特异质儿童的FeNO水平普遍显著低于特异质儿童，因而，哮喘可能是引起呼出气一氧化氮水平增高的一个独立因素[19]。一氧化氮在很多生理和病理环节中发挥着重要作用，它是以L-精氨酸为前体在一氧化氮合酶（NOS）的作用下合成的生物因子调节因子[20]。FeNO的检测之所以现在成为一种重要的哮喘炎症标志物，原因是其与痰液嗜酸性粒细胞计数、气道高反应性，支气管舒张反应、哮喘的症状等均有较好的相关性，能够有效的反映哮喘的气道水平[21]。因而，呼出气一氧化氮浓度测定逐渐成为反映哮喘气道的最有价值的标志物之一，并具有良好的研究前景[22]。FeNO检测与肺功能测定并不能互相替代，前者可以直接反映呼吸道炎症，而后者的作用是主要评价呼吸道阻塞，两者从不同方面更全面地对哮喘进行评估[23]，共同应用可更好地评估哮喘，提高哮喘诊断及治疗水平[24]。

4哮喘定期随访

哮喘的治疗本身是一个长期的过程，而对于儿童哮喘年龄上的特殊性，患儿家属在这个长期管理中占据着重要的作用。因而，实行哮喘定期随访，提高患儿家属哮喘意识尤为重要。哮喘随访多采用问卷的方式来了解患儿哮喘的治疗效果，并提高家属对哮喘知识的了解，其主要的研究方式有：（1）对儿童哮喘治疗效果水平的分级;此分级依据2011年版GINA制定的儿童哮喘控制水平分级划分等级[25]。（2）设置儿童哮喘控制测试问卷，主要内容包括：患儿哮喘发作诱因、发作状态、发作次数、白天及夜间发作情况（憋醒）、应急或控制药物、活动受限情况及肺功能的改变等。

5特异性免疫治疗中的过敏源技术

现临床研究普遍表明，儿童哮喘的特异性免疫治疗方案的疗效毋容置疑，其安全性也逐步得到认可[26]。但目前关于尘螨特异性免疫治疗哮喘的安全性存在很多争议，并且由于疗程长，部分患者家属难以接受，因而限制了其推广和应用。特异性免疫治疗的不良反应也有不同表现方式，轻者可出现局部症状，如：风团、皮下红晕、皮下结节等，严重者可表现为全身反应，如：咳嗽、低血压、喘鸣、腹痛及荨麻疹等，更甚者可导致致死性过敏性休克。而与注射脱敏相比，舌下免疫不仅可以在家进行，省去了大量往返医院的时间及精力，而且在安全上也得到了普遍的认可。关于SLIT安全性的Meta分析研究[27]显示，SLIT不良反應多限于局部的症状，至今尚无致死性过敏反应出现的病例。SLIT的不良反应主要表现为：舌、口腔黏膜、眼睛痒感、吞咽不适、咽喉痛等轻微症状，多见于高浓度的治疗期间，这些反应多数不明显，不使用药物治疗也可自行缓解，且无需中断SLIT或调整变应原剂量[28]。

积极采取措施将不良反应发生率降到最低，除了对医务人员进行专门培训、严格掌握其相对的禁忌证及备用紧急抢救过敏性休克药物之外，为提高脱敏治疗的安全性及长期有效性，提炼高纯度的过敏原以及DNA 重组技术的进一步发展，为改进人类过敏性疾病的诊断及治疗提供了新的研究方向。重组过敏原技术在诊断及治疗过敏性疾病均具有极大的优势，它通过某些修饰，在确保减少IgE的反应性和保留T细胞活性的同时，完成对过敏原免疫耐受的诱导[29]。其中包括：辅助过敏原、过敏原肽和纳米级的过敏疫苗等，即使经过标准化，天然过敏原也会因为含有多种非有效成分而降低诊断的准确性和疗效安全性，而保持极高纯度的重组过敏原，在减少不良反应的同时又不影响治疗的效果[30]，在国外，对于过敏原的优化修饰已开展多项临床试验，在猫、草和桦树花粉以及其他过敏原的研究结果也有突破，这也间接反映了特异性免疫治疗技术的迅速发展。

6 展望

近年，气道慢性炎症的产生机制随着对哮喘发病机制和病理生理认识的加深而逐渐明朗化，哮喘治疗的探索也开始转向于哮喘发病的对因治疗。而儿童哮喘尘螨特异性免疫治疗是唯一可以改变患儿哮喘自然进程的对因治疗方式，而这种方式已在欧洲地区广泛开展，有望成为彻底治愈儿童哮喘的治疗方法。随着脱敏技术的不断发展，不同的治疗方式为患儿家属及专科医生提供了更多的选择性，而怎样进一步提高特异性免疫治疗的依从性及保障治疗的安全性，成为了临床下一步需继续努力的方向。

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（收稿日期：2018-06-26）