痛风治疗新理念

贾西+张进安

摘 要 痛风是一种常见的慢性炎症性关节病，发病率呈逐年上升趋势，关节炎本身的严重性以及多样化的并发症使其成为困扰人类健康的一大难题。全文以2016年更新的欧洲抗风湿联盟（EULAR）指南为主要参考，对痛风诊治的新理念进行解读。

关键词 痛风；诊治；指南

中图分类号：R589.7 文献标志码：A 文章编号：1006-1533（2018）02-0003-05

The new concept of treatment for gout： update points and explanation of EULAR 2016 guidelines on management of gout

JIA Xi1， ZHANG Jinan2（1.Department of Endocrinology， Jinshan Hospital of Fudan University， Shanghai 201508， China； 2.Department of Endocrinology and Rheumatology， Zhoupu Hospital affiliated to Shanghai University of Medicine & Health Sciences， Shanghai 201318， China）

ABSTRACT Gout is a common chronic inflammatory joint disease， and the incidence is increasing year by year. Because of the severity of arthritis and a variety of complications， the gout become a big problem for human health. This paper explains the new concept of diagnosis and treatment of gout based on the European League against Rheumatism （EULAR） guidelines updated in 2016.

KEY WORDS gout； treatment and diagnosis； guide line

痛风是一种常见的慢性炎症性代谢病或风湿病。在中国大陆地区，一项2000年至2014年的调查显示，高尿酸血症和痛风的发病率分别为13.3%和1.1%[1]。痛风的病理学基础主要为嘌呤代谢紊乱和（或）高尿酸血症，还与炎症小体的激活有关。2006年，欧洲抗风湿联盟（european league against rheumatism，EULAR）首次发布了痛风管理建议。至今，人们对痛风的病理机制的研究更为深入，痛风的管理方案如降尿酸治疗（urate lowering therapy，ULT）也获得了迅猛发展。2016年， EULAR痛风工作组对有关痛风治疗方面的文献进行了全面回顾，对指南进行了更新，提出3条首要原则和11条建议，以便医生和患者进一步了解痛风的治疗方法，并提供实现尿酸目标值的最佳策略。

1 关于痛风治疗的3大首要原则的更新

1.1 患者教育

2016年更新的指南（简称新指南）中特别强调了患者教育的重要性。虽然，痛风是一种可治疗的疾病，但近期一项研究表明，只有不到一半的痛风患者系统性地接受了ULT治疗，也常因用药剂量不足而难以使血清尿酸（serum uric acid，SUA）水平达标[2-3]。患者对痛风相关知识的欠缺，以及治疗上的低依从性，使SUA目标浓度难以达到或维持。事实上，一项观察性研究显示，对患者进行充分的痛风教育可以增强治疗依从性，在12个月内，使高达92%的患者得到有效治疗[4]。因此，患者教育是痛风管理中必不可少的重要部分。

1.2 生活方式的建议

与2006版指南相比，含糖饮料（包括含果糖饮料，如橙汁和蘋果汁）是新发现的痛风危险因素[5]。与之相反，根据流行病学调查，咖啡和樱桃的摄入与痛风的发病呈负相关，并且食用樱桃可能减少痛风急性发作的频率[6]。另外，脱脂牛奶和低热卡酸奶的日常摄入量与尿酸水平也呈负性相关，这可能与牛奶的促尿酸排出特性有关[7]。

1.3 筛查并发症

痛风患者常伴有其他并发症，其中5%～10%的患者存在7种以上的并发症[1]。新指南特别强调了对肾功能不全的筛查。一项美国人群的研究显示，在SUA水平≥594.9 μmol/L的患者中，慢性肾病（chronic kidney disease，CKD）≥2级患者的占比为86%；而在痛风患者中CKD≥2级患者的占比为53%[8]。CKD可能是痛风的一大主要危险因素，并且痛风可能会导致CKD。因此，对痛风患者计算估测的肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）非常重要，而且肾功能对于治疗方案的选择也有一定的影响。

2 关于痛风治疗的11条建议

2.1 痛风急性发作应尽早治疗

应提前对患者进行充分的教育，使其完全了解本病，并在首次预警症状出现时即可自行用药。对药物的选择应基于禁忌证、既往的试验性治疗、痛风初始发病时间以及受累关节的数目和类型。新指南强调要尽早治疗，因此强烈推荐痛风患者随身携带治疗痛风发作的药物。另外，新指南还强调了药物禁忌证的重要性。研究表明，有超过90%的患者对非甾体抗炎镇痛药（non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs）出现了至少1种禁忌证[9]。接受秋水仙碱治疗的患者中有三分之一存在至少1种主要禁忌证[10]。endprint

2.2 建议以秋水仙碱作为急性痛风发作的一线治疗药物

秋水仙碱应在痛风发作开始的12 h内使用，发病后第1天的负荷剂量为1 mg，1 h后再次给药0.5 mg，和（或）联用NSAIDs，如有必要可加用质子泵抑制剂（proton pump inhibitor，PPI），口服皮质类固醇類药物（剂量等效于泼尼松龙30～35 mg/d，3～5 d），或关节内注射皮质醇类药物。对肾功能严重受损患者应避免使用秋水仙碱和NSAIDs。使用强效P-糖蛋白和（或）CYP3A4抑制剂（如环孢霉素或克拉霉素）的患者亦应禁止使用秋水仙碱。

痛风发作的主要药物治疗手段是秋水仙碱、NSAIDs及皮质类固醇激素，工作组没有对其选择的优先性进行排序，因为并没有对它们进行直接比较的循证学证据。但与2006版指南相比，新指南的不同之处主要有3点：①目前有更多的证据表明这3种药物治疗痛风是有效的；②对于痛风严重急性发作患者，2006版指南仅指出低剂量秋水仙碱和关节腔内注射长效激素都是有效的，而在新指南中工作组建议考虑联合给药，比如秋水仙碱联合使用1种NSAID或秋水仙碱联合皮质激素类药物；③新指南对秋水仙碱的使用禁忌证进行了更新。对于严重肾功能受损（GFR<30 ml/min）患者，不建议使用秋水仙碱，因为其清除率下降[11]，而如果减少其使用剂量则会导致治疗方案混乱和药物误用。使用强效P-糖蛋白和（或）CYP3A4抑制剂患者也应禁用秋水仙碱，因为这些药物会增加秋水仙碱的血清浓度，从而可能导致严重的不良反应[12]。

2.3 白细胞介素（IL）-1阻滞剂控制痛风急性发作

对痛风频繁发作，但禁忌使用或无法耐受秋水仙碱、NSAIDs及皮质激素类药物（口服及注射均禁忌）的患者，应考虑使用IL-1阻滞剂控制痛风发作。

自2006年EULAR指南公布之后，新近发现IL-1β在单钠尿酸盐（monosodium urate，MSU）结晶诱导的炎症中起关键作用，并且多项试验证明IL-1阻滞剂能有效缓解痛风急性发作[13]。欧洲已经批准将其用于禁忌使用或无法耐受秋水仙碱、NSAIDs及皮质类固醇类药物的严重痛风患者。但是，使用IL-1β阻断剂会增加脓毒血症的风险[14]，因此工作组将近期感染史作为使用抗IL-1生物制剂的禁忌证之一。

2.4 痛风发作的预防性治疗

建议在ULT的最初6个月内进行预防性治疗。预防方案建议使用小剂量秋水仙碱，0.5～1 mg/d，肾功能受损患者应减小剂量。对肾功能受损或正在接受他汀类治疗的患者，应意识到预防性使用秋水仙碱会有神经毒性和（或）肌肉毒性的可能性，因此应避免同时使用秋水仙碱和强效P-糖蛋白和（或）CYP3A4抑制剂。若患者禁忌使用或无法耐受秋水仙碱，但不禁忌NSAIDs，可考虑从低剂量开始应用NSAIDs作为预防。

与2006版指南建议的第11条不同，当时认为在ULT的最初1个月内应给予预防性治疗，新指南将时间定位在ULT的最初6个月内，因为有试验证明，使用低剂量秋水仙碱（0.6 mg/d）或低剂量NSAIDs（萘普生250 mg每日2次）长达6个月比使用8周能获得更大的效益，而不良事件并没有增加[15]。另外，新指南对于如何用药考虑得更细致和规范，综合考虑了患者的肾功能情况、与其他药物联合使用可能造成的严重不良反应等，这对痛风管理是一大进步。

2.5 ULT

对任何初诊即已明确诊断痛风的患者，应与其讨论并考虑使用ULT。ULT适用于任何有痛风反复发作（≥2年病史）、有痛风石、尿酸性关节病及（或）肾结石患者。对患病年龄较低（<40岁）或SUA极高（>480 μmol/L）或有合并症（肾功能损害，高血压，缺血性心脏病，心力衰竭）患者，应推荐其在首次确诊后立即开始ULT。

2006版指南建议仅对存在特定严重临床症状的患者进行ULT，这些临床表现包括急性反复发作每年3次以上及痛风石，而新指南建议与其有很大不同。目前工作组建议，第1次发病后就应尽早开始ULT。大量研究显示，适当的ULT可以减少痛风发作的频率和痛风石的大小及数量，并促使其消失，而当所有的结晶都溶解后，就能有效地避免痛风复发[14]。事实上，工作组认为如果直到第2次或第3次痛风发作时才进行ULT，会使患者体内尿酸结晶负荷更重，溶解更难，患者高尿酸血症的持续时间也会更长。另外，提早使用降尿酸药物对心血管系统和肾脏均有益[16]。

2.6 SUA水平监测

对进行ULT的患者，应监测其SUA水平，使其维持在<360 μmol/L。对严重痛风（痛风石、慢性关节病变、痛风频繁发作）患者，建议控制SUA水平<300 μmol/L，以促使尿酸结晶更快溶解，直至完全溶解，痛风石消失为止。不建议长期控制SUA<180 μmol/L。

工作组建议对一般痛风患者，SUA应控制在<360μmol/L水平，主要是由于该水平低于单钠尿酸盐的饱和浓度，可以使所有的尿酸盐结晶得到溶解。而对严重痛风患者，当其尿酸结晶完全溶解后，即可将药物减量，并将控制水平由<300 μmol/L提高到<360 μmol/L。值得强调的是，新指南增加了不建议长期（如数年）控制SUA<180 μmol/L，因为有部分研究表明，一定的尿酸水平对神经系统有保护作用，并且可以防止部分神经系统疾病的发生，如帕金森病、阿尔茨海默病和肌萎缩性侧索硬化症[17]。

2.7 给药模式

所有ULT均应以低剂量起始，逐渐加量直到SUA降至目标水平，并应终生维持SUA<360 μmol/L。一项研究表明，在治疗成功的患者中，有大约40%在撤去ULT 5年后出现痛风复发[18]。因此，规律监测SUA水平并加以维持是痛风治疗的一个关键。

2.8 肾功能正常患者的降尿酸药物选择endprint

建议将别嘌呤醇作为一线ULT药物，低剂量（100 mg/d）起始，如需加量，则每2～4周加量100 mg。与2006版指南类似，新指南依然推荐以小剂量起始。最常用的别嘌呤醇剂量为300 mg/d，然而，在肾功能正常患者中，仍有30%～50%无法使SUA水平<360 μmol/ L[19]。对该类患者來说，可增加别嘌呤醇的使用剂量。当别嘌呤醇剂量增至600～800 mg/d时，75%～80%患者的SUA水平可降至360 μmol/L以下[20]。

2.9 肾功能受损患者的降尿酸药物选择

别嘌呤醇的最大剂量应根据肌酐清除率进行调整，若在此剂量下仍无法使SUA达标，则应改用非布司他或苯溴马隆，可与别嘌呤醇联用或单用，但若患者eGFR<30 ml/min，则不可使用苯溴马隆。

新指南纳入了新药非布司他，是新型非嘌呤类选择性黄嘌呤氧化酶抑制剂（xanthine oxidase inhibitors，XOI），于2010年3月引入法国市场，主要优点在于对CKD 3级患者依然有效，并且在肾功能损害患者中比别嘌呤醇更为有效[21]。另外，虽然对严重肾功能受损（eGFR<30 ml/min）者不建议使用苯溴马隆，但轻中度肾功能受损者仍可酌情使用，因为其主要通过肝脏代谢。

事实上，推荐小剂量起始的原因在很大程度上是因为高起始剂量的别嘌呤醇可能导致严重的皮肤不良反应（serious cutaneous adverse reactions，SCARs），而2006版指南并未认识到这一点。自2006年以后，人们更深入地研究了SCARs。新指南特别指出，对肾功能受损患者，由于别嘌呤醇的清除率下降，血清高水平的羟嘌呤醇可能引起细胞毒性T细胞反应，并进一步激发皮肤超敏反应，造成SCARs[22]，包括嗜酸粒细胞增多性药疹、系统性反应、Stevens-Johnson综合征（SJS）及毒性外周神经炎[23]。别嘌呤醇导致的皮肤病虽发病率不高，在美国统计约0.7/1 000，但死亡率高达25%～30%[24]。

2.10 聚乙二醇化尿酸酶

在尿酸结晶明确、身体条件差、生活质量低下的慢性痛风患者，当任何其他可用药物（包括联用）均无法使SUA达标时，建议使用聚乙二醇化尿酸酶。聚乙二醇化尿酸酶是2006年之后新发现的强效降尿酸药物，由于其安全性及对难治型痛风的有效性都已得到充分证明[25]，新指南推荐将其用于临床上严重的、难治性且结晶明确的痛风患者。目前专家组对于该药的使用剂量和疗程尚未达成统一共识。

2.11 其他降尿酸药物

接受袢利尿剂或噻嗪类利尿剂的患者如果出现痛风，在可行情况下，应该更换利尿剂。对高血压患者，考虑使用氯沙坦或钙通道阻滞剂，对高脂血症患者，考虑使用他汀类或非诺贝特。新指南建议与2006版第12条的建议类似，但是，除氯沙坦外，工作组还建议考虑对痛风患者使用钙通道阻滞剂。大量流行病学研究发现，与近期使用钙通道阻滞剂和氯沙坦有关的新发痛风的相对风险分别为0.87（95% CI，0.82～0.93）和0.81（95% CI，0.70～0.94）[26]。最后，他汀或非诺贝特的排尿酸特性也已得到进一步证实[27-28]。

总而言之，与2006版指南相比，新指南在高尿酸血症治疗方面最关键的变化是ULT推荐采用“极早期，低剂量起始，缓慢加量，终生维持”的方法。在治疗原则上，新指南强调了患者教育的重要性，并在饮食方面提出了新的建议。在具体用药方面，新指南推荐了几类新的降尿酸药物，包括IL-1阻滞剂、非布司他、聚乙二醇化尿酸酶和钙通道阻滞剂。在用药方式上，新指南提出应根据病情联合使用多类药物，并充分考虑了各类药物之间的互相影响、药物使用的不良反应和禁忌证。另外，虽然新指南加入了更多的新理念，但由于其内容新颖且相对复杂，临床医生对其掌握程度不高。笔者建议对新指南作出适当简化，并加入医学院校课程、专家培训计划和继续医学教育项目中加以讲授。

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