利妥昔单抗注射液联合GDP化疗方案对非霍奇金淋巴瘤患者疗效及免疫功能的影响

盛薇薇 邵钰

[摘要] 目的 探討利妥昔单抗注射液联合GDP化疗方案对非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者疗效及免疫功能的影响。方法 选取2014年5月～2017年12月江苏省南京市泰康仙林鼓楼医院收治的93例NHL患者为研究对象。根据随机数字表法将患者分为对照组（n = 46）和研究组（n = 47），对照组患者给予GDP化疗方案治疗，研究组在此基础上联合使用利妥昔单抗注射液。比较两组患者治疗后临床效果、治疗前后免疫功能指标[免疫球蛋白（Ig）A、IgM、IgG以及体液补体C3、C4]、肿瘤标志物[胸腺嘧啶脱氧核甘激酶（TK-1）、血管内皮生长因子（VEGF）]，观察两组患者治疗期间不良反应发生情况。 结果 研究组患者治疗后临床总有效率明显高于对照组（P < 0.05）。两组患者治疗后IgA、IgM、IgG、C3、C4均较治疗前降低，且研究组C3、C4低于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）；两组治疗后IgA、IgM、IgG比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。两组患者治疗后TK-1、VEGF均较治疗前降低，且研究组低于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。两组患者治疗期间不良反应总发生率比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。 结论 利妥昔单抗注射液联合GDP化疗方案治疗NHL，效果确切，可有效保护患者免疫功能，显著下调血清TK-1、VEGF水平，且不增加不良反应发生率，具有一定的临床应用价值。

[关键词] 利妥昔单抗；GDP化疗；非霍奇金淋巴瘤；免疫功能

[中图分类号] R733 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2018）12（b）-0098-04

[Abstract] Objective To explore the effect of Rituximab Injection combined with GDP chemotherapy on the efficacy and immune function of patients with non Hodgkin lymphoma （NHL）. Methods Ninety-three NHL patients admitted to Taikang Xianlin Drum Tower Hospital of Nanjing City in Jiangsu Province from May 2014 to December 2017 were selected as the research subjects. The patients were divided into control group （n = 46） and study group （n = 47） according to the random number table method. The control group was treated with the GDP chemotherapy regimen， and the study group was treated with Rituximab Injection on this basis. The clinical efficacy after treatment， immune function indexes [immunoglobulin （Ig） A， IgM， IgG and the body fluid complement C3， C4]， tumor markers [thymine deoxy kinase （TK-1）， vascular endothelial growth factor （VEGF）] before and after treatment were compared in the two groups. The adverse reactions of the two groups during treatment were observed. Results After treatment， the total effective rate of the study group was significantly higher than the control group （P < 0.05）. IgA， IgM， IgG， C3， C4 of the two groups after treatment were lower than those before treatment， C3 and C4 of the study group were lower than those of the control group， the differences were statistically significant （P < 0.05）； there was no significant difference in IgA， IgM， IgG between the two groups after treatment （P > 0.05）. After treatment， TK-1 and VEGF of the two groups were lower than those before treatment， which of the study group were lower than those of the control group， the differences were statistically significant （P < 0.05）. There was no significant difference in the incidence of adverse reactions between the two groups during treatment （P > 0.05）. Conclusion Rituximab Injection combined with GDP chemotherapy in the treatment of NHL has a certain effect and can effectively protect the immune functions of the patients， significantly decrease the levels of serum TK-1 and VEGF， and does not increase the incidence of adverse reactions. It has certain clinical application value.

[Key words] Rituximab； GDP chemotherapy； Non Hodgkin lymphoma； Immune function

非霍奇金淋巴瘤（NHL）是具有很强异质性的一组独立疾病的总称，在国内较为常见，属常见恶性肿瘤中的前10位[1]。NHL病变部位主要集中于胸腺、淋巴结以及脾脏等淋巴器官，也可发生在淋巴结外的淋巴组织和器官，临床表现为发热、盗汗、消瘦以及皮肤病变等，严重者甚至出现全身功能障碍，预后极差[2-3]。该病的治疗方法有全身化疗手术切除、局部放疗以及生物免疫学方法等[4]。GDP化疗方案（吉西他滨、顺铂以及地塞米松）是近年来临床治疗NHL的常用方案，可获得一定的治疗效果，然而部分患者起始治疗时对化疗敏感度不高，也有部分患者完全缓解后易复发[5]。利妥昔单抗注射液是一种作用在B细胞上的CD20抗原嵌合型单克隆抗体，对细胞毒性敏感性较佳[6]。目前临床有关利妥昔单抗注射液联合GDP化疗方案治疗NHL的研究并不多见，本研究通过探讨上述联合方案对NHL患者疗效及免疫功能的影响，以期为临床治疗提供参考依据，现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2014年5月～2017年12月江苏省泰康仙林鼓楼医院收治的93例NHL患者为研究对象。纳入标准：①所有患者均符合NHL的相关诊断标准[7]，并经病理学或细胞学等检查确诊；②预计生存期超过6个月；③所有患者及其家属知情本研究并签署同意书。排除标准：①合并呼吸系统疾病者；②合并心、肝、肾功能等脏器功能异常者；③伴有精神疾病不能配合研究者；④合并免疫系统功能障碍者；⑤对本次研究使用药物存在禁忌证者⑥中途退出、剔除以及脱落病例。根据随机数字表法将患者分为对照组（n = 46）和研究组（n = 47），两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性，见表1。本研究经医院医学伦理委员会批准同意进行。

1.2 治疗方法

对照组患者给予GDP治疗方案治疗，具体如下：吉西他滨（哈尔滨誉衡制药有限公司，批号：20151010，规格：1.0 g）1000 mg/m2，第1～8天，加入0.9%氯化钠溶液100 mL，静脉滴注0.5 h。顺铂（江苏豪森药业有限公司，批号：20150720，规格：2 mL∶10 mg）25 mg/m2，第1～3天，加入0.9%氯化钠溶液500 mL，静脉滴注2.5 h。地塞米松（河北天成药业股份有限公司，批号：20151117，规格：1 mL∶5 mg）30～40 mg，第1～4天，加入0.9%氯化钠溶液100 mL，静脉滴注0.5 h。3周为1个周期。患者化疗期间常规给予止吐、保护胃黏膜等对症治疗，若患者治疗期间出现不良反应，则适当减少药物剂量。研究组在此基础上联合使用利妥昔单抗注射液[Roche Pharma（Schweiz）AG，批号：20170215，规格：500 mg/50 mL]，静脉滴注375 mg/m2。两组患者均治疗6个周期。

1.3 观察指标

治疗前后采集患者清晨空腹静脉血3 mL，以13 cm的离心半径3000 r/min离心8 min，取上清液，置于-30℃冰箱中待测。采用免疫补浊法检测免疫球蛋白（Ig）A、IgM、IgG以及体液补体C3、C4，相关试剂盒购自深圳晶美生物工程有限公司。采用酶联免疫吸附试验检测患者胸腺嘧啶脱氧核甘激酶（TK-1）、血管内皮生长因子（VEGF）水平，试剂盒购自上海酶联科技生物有限公司。所有实验操作均严格遵守试剂盒说明书进行。观察两组患者治疗期间不良反应发生情况。

1.4 疗效判定标准

根据国家NHL疗效判定标准[8]评定，具体如下：完全缓解，无可触及淋巴结，CT扫描淋巴结直径<1.5 cm，组织学检查正常，细针穿刺呈现阳性，以上情况维持28 d以上；部分缓解，单个淋巴结横径缩小>50%，肝、脾未见明显增大；病情稳定，治疗后CT检查未见明显病灶，可测量病灶>25%～50%；病情进展，单个淋巴结最长直径增加>50%，或出现新的病灶。总有效率=（完全缓解+部分缓解）/总例数×100%。

1.5 统计学方法

采用SPSS 25.0统计学软件对数据进行分析，计量资料以均值±标准差（x±s）表示，采用t檢验，计数资料以率表示，采用χ2检验。以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床疗效比较

研究组患者治疗后临床总有效率明显高于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表2。

2.2 两组患者治疗前后免疫功能比较

两组患者治疗前IgA、IgM、IgG、C3、C4比较，差异均无统计学意义（P > 0.05）；两组患者治疗后IgA、IgM、IgG、C3、C4均较治疗前降低，且研究组C3、C4低于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）；治疗后两组IgA、IgM、IgG比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。见表3。

2.3 两组患者治疗前后肿瘤标志物比较

两组患者治疗前TK-1、VEGF比较，差异无统计学意义（P > 0.05）；两组患者治疗后TK-1、VEGF均较治疗前降低，且研究组低于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表4。

2.4 两组患者治疗期间不良反应发生情况比较

两组患者治疗期间不良反应总发生率比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。见表5。

3 讨论

NHL是一组来源于淋巴网状组织且与免疫关系密切的高度异质性淋巴造血系统恶性肿瘤，占所有恶性淋巴瘤的90%以上[9-10]。近年来在我国的发病率有不断升高趋势，且逐渐向中青年患者群体扩散，约在一半NHL患者的组织学检查中发现其具有侵袭性，严重危害人类健康[11]。该病发病机制复杂，其确切的发病机制尚不十分明确，目前主要认为其与患者本身免疫功能异常、化学刺激、病毒感染等一项或多项综合作用相关[12]。目前临床治疗多根据患者细胞学生物行为、不同临床分期以及病理类型选择不同的化疗方案，GDP化疗方案是近年来临床研究较多的化疗方案，王浩等[13]研究表明，GDP节拍化疗方案治疗老年复发性及难治性NHL，效果确切，具有化疗毒副作用低等优势。而凡治国[14]研究表明，单用GDP化疗方案治疗NHL效果一般，生存率低于联合用药治疗，有待进一步加强。利妥昔单抗注射液是通过基因工程研发出的针对B淋巴细胞表面CD20抗原的一类抗体，被视为治疗惰性淋巴瘤的首选药物[15]。既往研究显示，利妥昔单抗注射液与其他化疗方案联合使用，可显著提高临床疗效，延长疾病缓解期[16-18]。鉴于此，本研究设置对照试验，以探究利妥昔单抗注射液联合GDP化疗方案的临床应用价值。

本研究结果显示，研究组治疗后临床总有效率明显高于对照组，提示利妥昔单抗注射液联合GDP化疗方案可进一步提高临床疗效。分析其原因，主要由于利妥昔单抗注射液可与CD20抗原特异性结合，提高B淋巴细胞瘤对各种化疗药物的敏感性，随即通过抗体以及补体的细胞毒性作用杀死淋巴瘤细胞，提高治疗效果[19-20]。两组患者治疗后IgA、IgM、IgG组间比较差异无统计学意义，但研究组补体C3、C4水平低于对照组，提示利妥昔单抗注射液联合GDP化疗方案对机体免疫球蛋白无显著影响，但是会使机体内补体水平降低。究其原因，补体C3、C4参与肿瘤的生理进展活化阶段，患者免疫功能降低时，体液免疫会对应升高，导致补体水平升高，而利妥昔单抗注射液通过补体依赖性发挥作用，进而降低补体水平[21-22]。本研究还显示两组患者治疗后TK-1、VEGF均较治疗前降低，且研究组低于对照组。其中TK-1是嘧啶合成的关键性激酶，参与细胞周期的调控，其水平与DNA合成量有显著相关性，目前其水平的高低常用于反映细胞的增殖情况[23]。VEGF是血管生成的重要因子，可促进淋巴血管形成，增加血管通透性。相关研究认为VEGF可促进细胞有丝分裂，在降解基底膜和纤维蛋白的过程中发挥重要作用[24]，因此，其在多种恶性肿瘤中均呈高表达。经联合治疗后TK-1、VEGF表达均下降，表明细胞增殖作用减慢，肿瘤血管生成受到抑制，疾病发展得到阻止[25]。两组患者治疗期间不良反应总发生率比较差异无统计学意义，提示利妥昔单抗注射液联合GDP化疗方案安全性较好，不增加不良反应发生率。

综上所述，利妥昔单抗注射液联合GDP化疗方案可显著提高NHL患者的临床治疗效果，对NHL患者免疫功能无显著影响，安全性较佳，具有一定的临床应用价值。本研究未对患者远期预后进行随访，后续研究将增大样本量，增加随访时间，以观察利妥昔单抗注射液联合GDP化疗方案的远期疗效。

[参考文献]

[1] 张燕萍，周晓慧，张丽，等.利妥昔单抗联合改良CHOP方案治疗非霍奇金淋巴瘤的临床疗效及安全性评价[J].中国临床药理学杂志，2015，31（12）：1109-1111.

[2] Arroyave-Ospina JC，Caicedo MF，Navas MC，et al. Human Pegivirus：Pathogenic potential and non-Hodgkin lymphoma development risk [J]. Rev Chilena Infectol，2018， 35（2）：164-175.

[3] 李佳，张嵘，胡荣，等.ESHAP方案治疗复发、难治性非霍奇金淋巴瘤疗效观察[J].山东医药，2015，55（15）：44-45.

[4] 汪笑秋，方炳木，江锦红，等.沙利度胺联合CHOP方案治疗侵袭性非霍奇金淋巴瘤的临床疗效及安全性评价[J].中国临床药理学杂志，2015，31（16）：1588-1590.

[5] 燕玮，何晓薇，石雪，等.雷那度胺联合GDP方案治疗老年复发难治性T细胞性非霍奇金淋巴瘤的临床疗效[J].现代肿瘤医学，2016，24（20）：3284-3287.

[6] Ross NA，Vega ML，Keller MS. Rituximab-Treated Pemphigus Foliaceus in a Schizophrenic Patient：A Challenging Exercise in Diagnosis，Management，and Follow-Up [J]. Skinmed，2018，16（2）：129-131.

[7] 王浩，张晓波，刘锋，等.GDP方案治疗复发和难治性非霍奇金淋巴瘤的疗效观察[J].实用癌症杂志，2016，31（4）：668-669，673.

[8] 劉扬帆.不同二线补救化疗方案治疗高龄复发难治性弥漫大B细胞淋巴瘤临床对比研究[J].中国实验血液学杂志，2016，24（2）：448-451.

[9] McDonald JT，Kritharis A，Beheshti A，et al. Comparative oncology DNA sequencing of canine T cell lymphoma via human hotspot panel [J]. Oncotarget，2018，9（32）：22693-22702.

[10] 袁文志，梁勇，潘晓芳，等.培门冬酶联合吉西他滨、顺铂和地塞米松方案治疗NK/T细胞淋巴瘤的疗效及安全性[J].癌症进展，2016，14（10）：1007-1009.

[11] 徐立业，刘增辉，李薇，等.CCL22、IL-10和FOXP3在B细胞非霍奇金淋巴瘤组织中的表达及意义[J].山东医药，2015，55（14）：59-61.

[12] Lulla PD，Hill LC，Ramos CA，et al. The use of chimeric antigen receptor T cells in patients with non-Hodgkin lymphoma [J]. Clin Adv Hematol Oncol，2018，16（5）：375-386.

[13] 王浩，刘锋，刘秋艳，等.GDP节拍方案对老年复发性及难治性非霍奇金淋巴瘤的临床效果分析[J].中华老年多器官疾病杂志，2015，14（11）：822-824.

[14] 凡治国.利妥昔单抗联合GDP方案治疗非霍奇金淋巴瘤的疗效及对患者免疫水平的影响[J].实用癌症杂志，2018，33（4）：658-660.

[15] Shpilberg O，Jackisch C. Subcutaneous administration of rituximab（MabThera）and trastuzumab（Herceptin）using hyaluronidase [J]. Br J Cancer，2013，109（6）：1556-1561.

[16] Mueller C，Dietel E，Heynen SR，et al. Physico-chemical Stability of MabThera Drug-product Solution for Subcutaneous Injection under in-use Conditions with Different Administration Materials [J]. Int J Pharm Compd，2015， 19（3）：261-267.

[17] 诸慧，李佩涵，金剑.利妥昔单抗联合CHOP方案治疗中国人群弥漫大B细胞淋巴瘤效果及安全性的Meta分析[J].中国医药导报，2017，14（27）：144-152.

[18] 陈杏梅，覃艳琼，万里鹏.利妥昔单抗联合CHOP方案治疗B细胞非霍奇金淋巴瘤的疗效分析[J].癌症进展，2016，14（5）：486-488，491.

[19] 姬卫国，张明智，王祥麒，等.利妥昔单抗注射液对CD20阳性淋巴瘤患者血清血管内皮生长因子和乳酸脱氢酶水平的影响及疗效[J].中国老年学杂志，2012，32（19）：4155-4156.

[20] 卿晓玲，陈自敏，陈瑜，等.肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体在B淋巴瘤细胞株中的敏感性及诱导细胞凋亡机制[J].成都医学院学报，2016，11（4）：413-416，442.

[21] 景莉.利妥昔单抗注射液联合化疗治疗B细胞非霍奇金淋巴瘤疗效观察[J].四川医学，2016，38（8）：916-919.

[22] 李慧娉，祁真，高大.Ⅰ期和Ⅱ期弥漫大B细胞淋巴瘤化疗后完全缓解患者接受放射治疗的效果及影响因素分析[J].中国医学装备，2016，13（10）：68-71.

[23] 沈磊，张伊莉，卞建军，等.利妥昔单抗配合CHOP化疗对非霍奇金淋巴瘤患者血清TK-1、VEGF的影响[J].国际检验医学杂志，2018，39（5）：602-605.

[24] Zhang Y，Wang CP，Ding XX，et al. FNC，a novel nucleoside analogue，blocks invasion of aggressive non-Hodgkin lymphoma cell lines via inhibition of the Wnt/β-catenin signaling pathway [J]. Asian Pac J Cancer Prev，2014，15（16）：6829-6835.

[25] 彭晔，张旭刚，谢娜，等.利妥昔单抗注射液治疗慢性淋巴细胞白血病致过敏性休克1例[J].医药导报，2014， 33（10）：1325-1326.

（收稿日期：2018-06-26 本文編辑：罗乔荔）