甲状腺功能亢进症与乳腺癌发病风险关系的Meta分析

刘洁 高静 赵霞 向玉萍 陈师 李幸 郭潇潇

近年来乳腺癌发病率呈逐年上升趋势［1］。2017年美国癌症统计数据显示［2］，每年约有25万新发乳腺癌病例，占女性新发恶性肿瘤的30.00%。据中国癌症统计数据报道［3］，2015年我国约有26.86万例乳腺癌新发病例，其中约6.95万人因其死亡。相关研究［4-5］表明乳腺癌发病与内分泌系统密切相关，而甲状腺作为内分泌系统的重要组成部分，其分泌的甲状腺激素（thyroid hormone，TH）在细胞组织生长、发育、代谢中发挥重要作用［6］。乳腺与甲状腺均属于垂体激素靶器官，两者可能存在一定关联［7］。近50余年来，众多学者围绕甲状腺功能亢进症（简称甲亢）与乳腺癌发病风险的关系展开了多项研究［8-12］，但甲亢与乳腺癌发病风险关系尚存在争议。基于此背景，本研究采用系统评价的方法，收集甲亢与乳腺癌发病风险关系的病例对照研究与队列研究进行Meta分析，探讨甲亢与乳腺癌发病风险的关系，以期为乳腺癌的病因探索及一级预防提供证据。

1 资料与方法

1.1文献检索策略

计算 机 检索 PubMed、Embase、CENTRAL、Web of Science、CBM、CNKI、VIP 和 WanFang Data等数据库，检索时间从各数据库建库至2018年4月。采用自由词与主题词相结合，利用截词符、布尔逻辑运算符将检索词进行组配，达到全面检索的目的。英文检索式：（breast cancer OR breast carcinoma OR breast neoplasms OR mammary carcinoma OR breast tumor）AND（hyperthyroidism OR thyroid dysfunction OR thyroid disorder OR thyroid disease OR Graves dis-ease OR hyperthyr OR thyrotoxicos OR overactive thyroid OR thyroidism OR Goiter）。中文检索式：（甲亢OR Graves）AND（乳腺癌OR乳腺肿瘤）。追溯已纳入研究的参考文献，无法获得全文则与作者联系。

1.2文献纳入与排除标准

纳入标准：⑴研究类型为病例对照研究或队列研究。⑵研究内容为甲亢与乳腺癌的发病风险关系。⑶研究对象：病例对照研究中病例组为乳腺癌患者，对照组为非乳腺癌人群；队列研究暴露组为甲亢人群，非暴露组为甲状腺功能正常人群。⑷暴露因素为甲亢。⑸结局指标为乳腺癌。⑹纳入研究报道或能根据原始数据计算出效应值，如RR值、OR值、HR值及其95%可信区间（CI）。排除标准：⑴非中、英文文献。⑵数据不完整或无法提取数据的文献。⑶重复发表文献。

1.3文献筛选和质量评价

由2名研究者根据纳入排除标准阅读文献题目及摘要进行初筛，若不能确定，则精读全文后决定。全文筛选时，文献是否纳入由2名研究者共同决定，意见不一致时由第3名研究者协助判断。2名研究者独立采用纽卡斯尔-渥太华量表（the Newcastle-Ottawa quality scale，NOS）［13］对纳入文献进行质量评价。NOS量表满分为9分，其中4～6分为质量中等，≥7分为高质量［14］。如评分有分歧，则讨论解决或交由第3名研究者仲裁。

1.4数据提取

提取数据包括题名、第一作者、发表时间、研究类型、研究地区、年龄、随访时间、调整的混杂因素、样本量、效应值及其95%CI。由2名研究者独立进行数据提取，每个步骤结束后进行对比。

1.5统计学方法

本研究采用RevMan 5.3软件进行Meta分析，结局指标为乳腺癌的发生，数据分析采用乳腺癌发生的合并效应量OR值为效应指标，并计算其对应的95%CI。为保证结果的真实性与可靠性，本研究采用倒方差法对未校正OR值或校正OR值进行分开合并。纳入研究的异质性检验采用Q检验与I2检验，当P＞0.1，I2≤50%时，各研究间具有同质性，采用固定效应模型进行Meta分析；若P≤0.1，I2＞50%，各研究存在异质性，采用随机效应模型进行Meta分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1文献检索及筛选结果

根据检索策略共检出文献11 063篇，其中中文文献690篇，英文文献10 373篇。根据纳入排除标准逐层筛选后，初步纳入57篇，通过阅读全文，最终纳入17篇，其中中文文献2篇，英文文献15篇。

2.2纳入研究基本特征及质量评价

纳入17项研究的基本特征及质量评价如表1所示，10 项［15-24］病例对照研究，7 项［8-12，25-26］队列研究，累计样本量270 897例，其中乳腺癌66 116例。14项研究［8，11-12，15-25］报告了甲亢与乳腺癌发病风险关系的未校正OR值，7 项研究［9-10，18，20-21，24，26］报告了甲亢与乳腺癌发病风险关系的校正OR值，其中 4 项研究［18，20-21，24］既报告了未校正OR值，又报告了校正OR值。纳入研究经NOS量表进行质量评价后，得分在5～9分之间，提示纳入的17项研究质量良好，其中1项研究［24］为满分。

2.3 Meta分析结果

2.3.1不同研究类型中甲亢与乳腺癌发病风险的关系10项病例对照研究［15-24］报告了未校正OR值，异质性检验结果显示各研究存在异质性（I2=85%，P＜0.001），故选用随机效应模型进行Meta分析，结果显示甲亢不会增加乳腺癌的发病风险（OR=1.25，95%CI：0.92～1.70，P=0.150），见图1A。4 项病例对照研究［18，20-21，24］报告了校正OR值，异质性检验结果显示各研究间具有同质性（I2=42%，P=0.140），故选用固定效应模型进行Meta分析，结果显示甲亢可增加乳腺癌的发病风险（OR=1.11，95%CI：1.03～1.19，P=0.004），见图1B。

7项队列研究［8-12，25-26］报告了甲亢与乳腺癌的发病风险关系，其中 4 项研究［8，11-12，25］报告了未校正OR值，3 项研究［9-10，26］报告了校正OR值，研究间具有同质性，故采用固定效应模型进行合并Meta分析。结果显示甲亢可增加乳腺癌的发病风险（OR未校正=1.17，95%CI：1.07～1.27，P＜0.001；OR校正=1.11，95%CI：1.07～1.15，P＜0.001），见图 1C～D。

图1 甲亢与乳腺癌发病风险关系的Meta分析

2.3.2不同研究地区甲亢与乳腺癌发病风险的关系

按地区进行亚组分析：10 项研究［8-9，11-12，15-16，19-20，23，26］来自欧洲，未校正OR和校正OR合并结果均显示，甲亢可增加乳腺癌的发病风险（OR未校正=1.15，95%CI：1.06～1.25，P=0.001；OR校正=1.11，95%CI：1.07～1.15，P＜0.001）；3 项研究［17-18，21］来自北美洲，未校正OR和校正OR合并结果均显示，甲亢不会增加乳腺癌的发病风险（OR未校正=1.18，95%CI：0.82～1.69，P=0.370；OR校正=1.21，95%CI：0.79～1.85，P=0.380）；3项研究［22，24-25］来自亚洲，未校正OR值合并结果显示甲亢不会增加乳腺癌的发病风险（OR=1.98，95%CI：0.54～7.23，P=0.100）；校正OR值结果显示甲亢会增加乳腺癌的发病风险（OR=1.12，95%CI：1.04～1.20）；1 项研究［10］来自大洋洲，校正OR值结果显示甲亢不会增加乳腺癌的发病风险（OR=0.35，95%CI：0.05～2.45）。见表 2。

表2 不同研究地区甲亢与乳腺癌发病风险关系的Meta分析

2.3.3发表偏倚 对纳入研究采用漏斗图进行发表偏倚评估，结果显示漏斗图基本对称，提示本Meta分析受发表偏倚影响较小，见图2。

图2 甲亢与乳腺癌发病风险关系的发表偏倚漏斗图

3 讨论

本研究纳入10项病例对照研究与7项队列研究。根据NOS评价标准，纳入研究评分在5～9分之间，表明研究质量在中等及以上。17项研究中，4项病例对照研究［18，20-21，24］与 3 项队列研究［9-10，26］调整了可能的混杂因素（如年龄、乳腺癌家族史、激素替代疗法等），故本研究将纳入研究的未校正OR和校正OR的研究分别进行Meta分析，一定程度上保证了研究结果的真实性。10项病例对照研究［15-24］未校正OR合并结果显示甲亢不会增加乳腺癌的发病风险，而其中4 项［18，20-21，24］校正OR合并结果显示甲亢会增加乳腺癌的发病风险；7 项队列研究中 4 项［8，11-12，25］未校正OR与3项［9-10，26］校正OR合并结果均显示甲亢会增加乳腺癌的发病风险。由于队列研究为由因到果的前瞻性研究，论证强度较病例对照研究强，且校正后OR值在一定程度上避免了混杂因素的影响。因此，本研究基于队列研究的校正OR合并结果，认为甲亢会增加乳腺癌的发病风险。有研究表明不同地区因地理环境、生活习惯等不同，乳腺癌的发病率有较大差异［27-28］，故考虑研究地区为本研究异质性的来源。因此，本研究根据纳入研究的基本特征，对研究地区进行亚组分析。然而，在亚组分析中，各地区研究数量有限，部分地区纳入Meta分析的研究仅1～2项，故结果尚不能完全反映不同地区甲亢与乳腺癌发病风险的关系。

乳腺癌的发生与内分泌系统密切相关［4-5］，甲状腺为人体内最大的内分泌器官，其分泌的TH包括甲状腺素（T4）和三碘甲腺原氨酸（T3），其中T3是靶器官的主要生物活性形式。研究表明［29］，甲状腺激素受体与雌激素受体在核酸的排列上有部分相似，二者在调节靶细胞生长过程中可能存在相似通路，TH具有雌激素样作用，T3具有通过结合雌激素受体模拟或增强雌二醇（estradiol，E2）对乳腺癌细胞增殖作用的能力。Hall等［30］在体外培养的乳腺癌细胞中分别加入T3和E2，结果显示T3和E2浓度与乳腺癌细胞的生长呈正相关，且T3能促进E2发挥更强的作用。进一步分析发现，T3通过上调E2介导的相关基因及E2受体蛋白表达而增强雌激素的作用。近年来也有研究表明，TH可作用于细胞膜表面整合素家族的avb3受体蛋白，从而激活MAPK通路，导致核表面的ER受体磷酸化，通过激活ER所介导的通路促进血管生成和乳腺癌细胞生长［30-33］。由此可见，甲亢患者可能由于TH水平升高而增加乳腺癌的发病风险。

基于目前证据，本研究结果显示甲亢可能会增加乳腺癌的发病风险，提示应积极预防和控制甲亢，这对降低乳腺癌的发病风险具有重要意义。该结论亦提示临床医务人员应重视甲亢对乳腺癌的影响，增强预警意识，加强甲亢患者中乳腺癌的筛查和预防工作，通过甲亢尽可能早期识别乳腺癌的高危人群，同时积极治疗甲亢，使患者的各项指标恢复至正常，从而降低乳腺癌的发病风险。

本研究存在以下局限性：⑴仅纳入了中、英文文献，可能存在语言偏倚。⑵虽然部分研究对混杂因素进行了调整，但各研究调整的变量不尽相同，可能有残余混杂因素的影响。⑶限于原始研究数据的缺乏，无法对可能影响结果的因素，如年龄、乳腺癌家族史、良性乳腺疾病史、初潮年龄、口服避孕药等进行亚组分析。由于乳腺癌是多因素共同作用的结果，故建议今后的研究尽可能全面控制混杂因素，并按乳腺癌发生的各项危险因素进行分层分析，以便得出更客观的结果。从而为乳腺癌的病因学研究及防治策略的制定提供理论依据。

综上所述，本研究发现甲亢可能会增加乳腺癌的发病风险。鉴于本研究的局限性，建议今后开展高质量的前瞻性队列研究，为甲亢与乳腺癌的发病风险关系提供更可靠的依据。