阻塞性睡眠呼吸暂停患者的心脏早期损伤*

李杰茹， 高秀华， 韩聚强， 王桂英， 康立英， 吉恩生△

(1. 河北中医学院， 石家庄 050200; 2. 中国人民解放军白求恩国际和平医院呼吸内科， 河北 石家庄 050082)

阻塞性睡眠呼吸暂停 (obstructive sleep apnea, OSA) 是一种威胁人类健康的呼吸系统常见病，近年来其被认为是一种累及多系统、多器官的全身性疾病，严重影响患者的生活质量和寿命。目前认为OSA是高血压等心血管疾病的独立危险因素，且能增加此类疾病的发病率和死亡率[1]。但对于未出现高血压和其他心血管症状之前的OSA患者，其有无早期的心脏损害尚不明确，故本研究通过对未出现心血管症状之前的OSA患者进行研究，分析不同严重程度OSA患者的血清肌酸激酶同工酶(creatine kinase isoenzymes, CK-MB)、心脏型脂肪酸结合蛋白(heart-type fatty acid binding protein, h-FABP)和脑钠肽N末端前体(N-terminal pro-brain natriuretic peptide, NT-proBNP)水平的变化情况，并结合超声心动图的检查，探讨未出现心血管症状之前的OSA患者早期心肌细胞及心脏功能的状况，为预防早期心脏损害提供有力的依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选取2016年1月至2018年3月期间白求恩国际和平医院呼吸内科住院患者行多导睡眠监测(polysomnography，PSG)确诊为OSA患者(均为首次确诊患者)92例，其中男性 51例、女性 41例。正常对照组为该院体检报告结果大致正常的健康人群，经详细询问病史并行PSG 监测后排除OSA，年龄、性别、身高、体重、吸烟情况与入选的OSA患者相匹配，共25例，其中男性14例、女性11例。研究通过该院临床伦理委员会准许，所有纳入对象均签署书面知情同意书。

1.2 入选标准

1.2.1 诊断标准 参照PSG监测结果及“中华医学会呼吸病学分会睡眠呼吸疾病学组制定的指南”中的相关标准[2]。对白天嗜睡、睡眠中打鼾明显等疑似OSA的患者进行夜间 7 h 的PSG检测，AHI ≥30次，或AHI>5次/h为受试对象。

1.2.2 排除标准 所有受试者均排除：(1)高血压、糖尿病或任何已知的心脏病患者；(2)临床近2周内疑似有全身感染；(3)长期烟酒史者；(4)不配合监测血液相关指标的患者。

1.3 入选OSA患者的试验分组

经PSG检测，依据睡眠呼吸暂停低通气指数(apnea hypopnea index，AHI)，将受试人群分为4组。轻度 OSA(AHI：5～15次/h)25例，中度 OSA(AHI：16～30次/h)30例，重度OSA(AHI>30次/h)36例，正常(AHI<5次/h)25例。随机抽取中、重度OSA患者30例(重度20例，中度10例)，给予持续正压通气(continuous positive airway pressure，CPAP)治疗1个月，每晚带机时间>5 h。

1.4 检测指标

1.4.1 体质指数(body mass index，BMI) 测量身高和体重并计算受试者BMI。BMI=体重 (kg) /身高(m)2。

1.4.2 PSG监测 采用美国邦德公司的 S4000 多导睡眠分析仪，对所有受试者行7 h以上整夜PSG监测。监测结果通过计算机自动分析，经专业技术人员人工判读校正后发布检查结果。

1.4.3 超声心动图检查 PSG完成后，经胸超声心动图检查是由一位不了解PSG结果的心脏病医师进行的。用M型心脏超声测量左心室直径、室间隔厚度、左室壁厚，用改进的Simpson法计算左心室射血分数 (left ventricular ejection fraction，LVEF)。采用脉冲多普勒测量二尖瓣舒张早期血流速度(mitral early diastolic peak flow velocity，E)和二尖瓣舒张晚期血流速度(mitral late diastolic peak flow velocity，A)。组织多普勒二尖瓣室间隔处检测记录收缩期峰值速度(mitral annular systolic velocity，Sm)、舒张早期峰值速度(early mitral annular diastolic velocity，Em)与舒张晚期峰值速度(late mitral annular diastolic velocity，Am)。

1.5 生化指标

于CPAP治疗前后，抽取受试者空腹清晨静脉血4 ml，以3 000 r/min离心，分离上清液，测定空腹血糖(fasting blood glucose，FBG)、总胆固醇(total cholesterol，TC)、甘油三酯(triglyceride，TG)、 肌酸激酶同工酶(creatine kinase isoenzyme-MB, CK-MB)、心脏型脂肪酸结合蛋白(heart-type fatty acid binding protein，h-FABP)和脑钠肽前体(N-terminal pro- brain natriuretic peptide，NT-proBNP)。h-FABP采用酶联免疫法测量和NT-proBNP采用 ECLIA 法检测，试剂盒均购自美国 R&D 公司。检测步骤按试剂盒说明书进行。CK-MB应用日立7600全自动生化分析仪的免疫抑制法测定。

1.6 统计学处理

使用 SPSS 19.0 软件分析数据，组间比较采用单因素方差分析的方法，组间两两比较采用最小显著性差异法(LSD)检验。应用Pearson 相关性分析AHI和心功能及心脏早期损伤指标的相关性。CPAP 治疗前后采用自身配对t检验。

2 结果

2.1 一般资料比较

各组的平均年龄、性别比、BMI、FBG、TC、TG差异均不明显(P>0.05，表1)。

2.2 各组患者血清中CK-MB、h-FABP和NT-proBNP比较

结果显示：血清中h-FABP和NT-proBNP 水平各组间差异明显 (P均<0.01)。OSA各组患者的h-FABP和NT-proBNP 水平明显高于正常对照组(P均<0.01)，中和重度OSA患者h-FABP和NT-proBNP 明显高于轻度(P均<0.01)，重度OSA组的h-FABP和NT-proBNP 水平明显高于中度(P<0.01)。各组间血清中CK-MB水平无明显差异 (P> 0.05，表2)。

2.3 患者超声心动图参数比较

传统的多普勒分析结果显示：各组间的LVEF差别不明显(P> 0.05)。E/A值的组间比较显示，中、重度OSA组的E/A值显著低于正常对照组(P均<0.01)，但轻度OSA 组和正常对照组无明显变化 (P> 0.05, 表3)。

组织多普勒结果分析显示，Sm波幅各组之间无显著差异(P> 0.05)。但Em/Am值各组之间差异有统计学意义(P<0.01)，OSA各组患者的Em/Am值明显低于正常对照组(P<0.01)，Em/Am值在中和重度OSA组均低于轻度OSA组(P<0.01)，重度OSA组Em/Am值低于中度OSA组(P<0.05，表3)。

2.4 AHI与左室舒张功能及心肌早期损伤指标相关性分析

分别对AHI和h-FABP 、NT-proBNP、E/A和Em/Am进行相关性分析，结果显示：OSA 患者AHI 与 H-FABP和NT-proBNP 存在着正相关 (r=0.684，r=0.766，P<0. 05)。OSA患者的AHI与E/A、Em/Am值呈负相关 (r=-0.664,r=-0.500,P<0.05)。

2.5 CPAP 治疗前后各指标的比较

中、重度 OSA患者经 CPAP 治疗1 个月后，AHI、h-FABP和NT-proBNP较治疗前明显下降 (P均<0.01)，E/A、Em/Am明显升高(P均<0.01，表4) 。

Tab. 1 Comparison of general data between normal control group and OSA subgroups

M/F： Male/female； BMI： Body mass index； FBG： Fasting blood-glucose； TC： Total cholesterol； TG： Triglyceride

Tab. 2 Early damages of myocardial cells in control group and OSA subgroups

CK-MB： Creatine kinase isoenzyme-MB； h-FABP： Heart-type fatty acid binding protein； NT-proBNP： N-terminal pro-brain natriuretic peptide

**P<0.01vscontrol;##P<0.01vsmild OSA;△△P<0.01vsmoderate OSA

Tab. 3 Echocardiography parameters in control group and OSA subgroups

LVEF： Left ventricular ejection fraction； Sm： Mitral annular systolic velocity； E/A： Ratio of mitral early diastolic peak flow velocity to mitral late diastolic peak flow velocity; Em/Am： Ratio of early mitral annular diastolic velocity to late mitral annular diastolic velocity

**P<0.01vscontrol；##P<0.01 vs mild OSA；△P<0.05vsmoderate OSA

Tab. 4 Related indicators of patients with moderate and severe OSA before CAPA treatment and after CAPA treatment

AHI： Apnea hypopnea index； E/A： Ratio of mitral early diastolic peak flow velocity to mitral late diastolic peak flow velocity; Em/Am： Ratio of early mitral annular diastolic velocity to late mitral annular diastolic velocity; NT-proBNP： N-terminal pro-brain natriuretic peptide； h-FABP： Heart-type fatty acid binding protein

*P<0.05,**P<0.01vscontrol;##P<0.01vsbefore CAPA treatment

3 讨论

研究显示，作为OSA的主要病理变化之一的间歇性缺氧(chronic intermittent hypoxia，CIH)，诱发自主神经功能紊乱、内皮功能障碍、氧化应激、胸内压变化及炎症反应引起心血管疾病的发生[3]。睡眠心脏健康研究小组显示[4]OSA提高心脏衰竭的发病风险，但OSA引起心功能和心肌细胞的早期损害发病隐匿、常无典型临床症状，且目前心脏常规监测指标的特异度较差，很多患者极易被忽视和漏诊，而出现显著心功能及心肌损伤时再予以临床干预，心功能及心肌细胞逆转的概率明显下降，故早期评估OSA患者心脏损伤对其远期心脏功能的保护有重要意义。

临床上一般采用心肌酶学检测来评估心肌细胞损伤[5]，但在评估早期心肌细胞损伤和微损伤均存在很大局限。h-FABP和NT-proBNP是近年来应用较多的、能更准确地评估心肌细胞早期损伤和微损伤的标志物[6]。参与心肌细胞内长链脂肪酸转运的小分子可溶性h-FABP富含于心肌细胞肌浆内[7]，OSA所致的CIH引起心肌细胞缺氧损伤，h-FABP 释放入血，导致血清中h-FABP升高。近年来，h-FABP被荐为心肌早期损伤的标记物[8]。NT-proBNP是脑钠肽N末端前体，其分子量大，半衰期长，血中浓度稳定，在体内外均比较稳定。其不仅可用于早期评价心脏功能，还可评价心肌早期损伤[9]。本研究显示，OSA 各组的 h-FABP及NT-proBNP 水平较对照组明显升高，且h-FABP及NT-proBNP 水平在轻度OSA、中度OSA和重度OSA组依次升高，提示OSA对心肌细胞有损伤。OSA患者 AHI与h-FABP及NT-proBNP 存在显著正相关，提示随着OSA病情程度的加重，睡眠中呼吸暂停事件增加和加重的缺氧引起心肌细胞损伤。CK-MB作为目前临床上评估早期心肌细胞受损的指标。本研究显示，OSA各组的CK-MB水平较对照组有所升高，但升高幅度不明显，因此考虑对于早期心肌细胞损伤评估方面，CK-MB不如 h-FABP及NT-proBNP敏感。

超声心动检查是最方便、最可靠可以较早反应心功能改变的方法。随着其在临床上的广泛应用，近年来，有关OSA患者早期心功能的变化逐渐引起临床医生的关注。研究显示首诊未经治疗的重度OSA患者的左心室收缩和舒张功能均受到影响[10]。Kezban Aslan[11]的研究显示OSA的患者，在发生高血压和其他的心脏疾病之前，就发生了左室舒张功能不全，左心室肥大，左心房扩张。本研究应用传统的多普勒分析，结果显示：正常对照组和OSA各亚组间的LVEF无明显差异。E/A比值的组间比较显示，中、重度OSA患者E/A比值明显低于正常对照组，而轻度OSA组无明显变化，且E/A比值大于1，在正常范围。结果提示无心血管症状的单纯中、重度OSA患者在左心室收缩功能未受损之前舒张功能已受到损伤。传统的超声心动很难检测出左室射血分数正常患者的早期心室舒张异常[12]，作为无创性心肌运动检测方法的组织多普勒技术，对评价心室舒张功能具有很高的敏感性和客观性[13]，鉴于此应用组织多普勒超声心动图方法进一步评估无心血管症状的单纯轻度OSA患者的早期左心功能情况。结果显示，反映左心室收缩功能的指标Sm在不同程度的OSA患者和正常对照组无明显区别；而反应早期左心室舒张功能的指标Em/Am值明显低于正常对照组，且Em/Am值在轻度、中度和重度OSA组依次降低，这些结果提示无心血管症状OSA患者的心脏舒张功能的损伤与OSA的严重程度呈正相关。Em/Am值与AHI的相关分析显示二者呈中度负相关，提示单纯OSA患者的心脏舒张功能的损伤程度随着OSA患者睡眠中呼吸暂停事件的增加和CIH的加重有关。

本研究对中、重度患者进行1个月的 CPAP 治疗发现，CPAP 治疗前后AHI、h-FABP、NT-proBNP 及E/A，Em/Am的水平均存在统计学差异，表明 CPAP干预治疗可很好地改善 OSA患者的心功能和心肌细胞的早期损伤。

综上所述，OSA 患者早期心脏损害以左室舒张功能损伤和心肌早期微损伤为主，E/A、Em/Am、 h-FABP和NT-proBNP作为心脏早期损伤指标最为敏感，CPAP 治疗可显著改善 OSA 心脏功能损害。