不同周期大剂量地塞米松对初诊ITP的疗效和安全性分析*

肖 悦, 李唐菲

(重庆医科大学附属永川医院血液内科， 重庆 402160)

原发免疫性血小板减少症(primary immune thrombocytopenia, ITP)是一种复杂的多种机制参与的获得性自身免疫性疾病，该病的发生是由于患者对自身血小板抗原的免疫失耐受，导致免疫介导的血小板破坏增多和免疫介导的巨核细胞产生血小板不足，出现血小板减少，伴或不伴皮肤黏膜出血的临床表现[1]。

虽然目前ITP已有较多新的治疗方法，如促血小板生成药物、抗CD20单克隆抗体等[1, 2]，但它们价格昂贵，限制其使用率， ITP的治疗目前仍是以糖皮质激素作为一线治疗方案，并且，大剂量地塞米松冲击治疗因其更高的有效率、更低的副反应，放在了常规剂量泼尼松之前推荐[1]。但是，在临床工作中，大部分患者在首次冲击治疗停药后复发，仅有极少部分患者能持续缓解；所以，单周期的大剂量地塞米松冲击治疗ITP还存在远期复发率高的问题[3]。本研究旨在研究比较不同周期的大剂量地塞米松对初诊原发免疫性血小板减少症的疗效及不良反应，以期得到更有效、安全、经济的治疗方案。

1 对象与方法

1.1 病例来源

选取2015年6月1日至2016年6月30日在我院血液内科治疗的ITP患者共93名，按照中华医学会血液学分会血栓与止血学组关于成人原发免疫性血小板减少症诊断与治疗中国专家共识(2012版)，均为初诊的ITP；年龄>=18岁； PLT<30× 109L-1或PLT≥30×109L-1而<100×109L-1伴出血症状；入院前未接受任何升血小板相关治疗。同时，需排除肝肾功能异常(如ALT, AST>正常值2倍；血肌酐>1.8 mg/dl)、冠心病、病毒感染(如HIV、HBV、HCV等)、严重真菌细菌感染、妊娠、哺乳、对所用药物有过敏史者；有吸毒史者；自身免疫性溶血性贫血、结蹄组织疾病。

1.2 研究方法

所有入选患者均需签署根据赫尔辛基宣言制定的知情同意书；研究方案经医院伦理委员会批准；本研究主要比较不同周期大剂量地塞米松对初诊ITP的疗效及安全性。通过中央随机系统，患者按1∶1∶1随机分为3组，每组31名，A组为单周期大剂量地塞米松组：地塞米松 每次40 mg 每天1次，第1日至第4日；B组为双周期大剂量地塞米松组：地塞米松 每次40 mg 每天1次 ，第1日至第4日、第15日至第18日；C组为三周期大剂量地塞米松组：地塞米松 每次40 mg 每天1次 ，第1日至第4日、第15日至第18日、第29日至第32日。治疗过程中若发生不能耐受的不良反应或病情加重危及生命可退出研究。

1.3 观察指标

1.3.1 疗效标准 按照中华医学会血液学分会血栓与止血学组关于原发免疫性血小板减少症诊断与治疗中国专家共识(2012版)[4]，疗效标准包括：完全反应(complete response，CR)：治疗后血小板数≥100×109L-1且没有出血；有效(response，R)：治疗后血小板数≥30×109L-1并且至少比基础血小板数增加2倍，且没有出血；以及无效(no reseponse，NR)：治疗后血小板数< 30×109L-1或者血小板数增加不到基础值的两倍或者有出血。复发：有以下情况之一：(1) 获得CR 后PLT<100×109L-1或者有出血表现; (2)获得R 后PLT<30×109L-1或者血小板数增加不到治疗前2 倍或有出血表现。

1.3.2 不良反应 (1) 类肾上腺皮质功能亢进综合征(类Cushing综合征)：如高血糖、高血压、满月脸、向心性肥胖、痤疮、多毛、浮肿、低血钾等；(2) 严重感染；(3) 消化系统并发症：如诱发或加剧消化性溃疡、消化道出血、胰腺炎等；(4) 其他：失眠、精神异常、骨质疏松、股骨头坏死等。

1.4 统计学处理

采用SPSS 17.0软件包进行统计学分析，完全反应率、有效率、复发率、不良反应发生率采用卡方检验进行比较。

2 结果

2.1 基本资料

共93名患者入组，每组各31名患者，各组患者基本资料见表1。A组患者全部顺利完成疗程，B组一名患者因依从性差而退出研究，C组一名患者因使用地塞米松后血糖难以控制而退出研究。

Tab. 1 Basic conditions of each group

A： Dexamethasone 40 mg once a day, from day 1 to day 4; B： Dexamethasone 40 mg once a day, from day 1 to day 4, day 15 to day 18; C： Dexamethasone 40 mg once a day, from day 1 to day 4, day 15 to day 18, day 29 to day 32

2.2 近期疗效

在各组停药的第7日、第14日监测血常规，3组患者在各自时间点有效率(各组有效人数/各组总人数)、完全反应率(各组完全反应人数/各组总人数)如表2，结果显示：三组相比，停药第7日、第14日完全反应率差异均无统计学意义(P>0.05)，但是，停药第7日、第14日有效率差异均有统计学意义，同时，对停药第7日、第14日有效率分别两两比较发现，B组和C组停药第7日有效率较A组均明显增高(P<0.05)，(P<0.01)，而C组与B组比较，差异无统计学意义(P>0.05)。C组停药第14日有效率较A组明显增高(P<0.01)，C组停药第14日有效率较B组明显增高(P<0.05)，而B组与A组比较，差异无统计学意义(P>0.05， 表2)。

2.3 远期疗效

从治疗第1日开始计算，在各组治疗的第60日、90日、120日监测血常规，各组的有效率、完全反应率见表3，结果显示：第60日、第90日有效率差异有统计学意义，但是，三组之间第120日有效率、各时间点的完全反应率差异无统计学意义，同时，对第60日有效率和第90日有效率分别进行两两比较发现，C组第60日有效率较A组明显增高(P<0.01)，C组第60日有效率较B组也明显增高(P<0.05)，而B组与A组比较，差异无统计学意义(P>0.05)；B组和C组第90日有效率较A组均明显增高(P<0.05)，而C组与B组比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

同时，对各组治疗的第60日、90日、120日的复发率(各组复发人数/各组总人数)进行统计，具体见表4，结果显示，三组之间第60日的复发率差异有统计学意义(P<0.01)，但是，第90日、第120日的复发率差异无统计学意义，同时，对第60日复发率进行两两比较发现，C组较A组明显降低(P<0.01)，C组较B组也明显降低(P<0.05)，但B组与A组比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

Tab. 2 Recent efficacy of each group(%)

A： Dexamethasone 40 mg once a day, from day 1 to day 4; B： Dexamethasone 40 mg once a day, from day 1 to day 4, day 15 to day 18; C： Dexamethasone 40 mg once a day, from day 1 to day 4, day 15 to day 18, day 29 to day 32; CR: Complete reaction

*P<0.05,**P<0.01vsA;#P<0.05,##P<0.01vsB

Tab. 3 Long term efficacy of each group(%)

A： Dexamethasone 40 mg once a day, from day 1 to day 4; B： Dexamethasone 40 mg once a day, from day 1 to day 4, day 15 to day 18; C： Dexamethasone 40 mg once a day, from day 1 to day 4, day 15 to day 18, day 29 to day 32; CR: Complete reaction

*P<0.05,**P<0.01vsA;#P<0.05,##P<0.01vsB

Tab. 4 Long term relapse rate of each group

A： Dexamethasone 40 mg once a day, from day 1 to day 4; B： Dexamethasone 40 mg once a day, from day 1 to day 4, day 15 to day 18; C： Dexamethasone 40 mg once a day, from day 1 to day 4, day 15 to day 18, day 29 to day 32

**P<0.01vsA;#P<0.05vsB

2.4 不良反应

在不良反应中最常见的不良反应包括高血压、高血糖、肥胖、感染、腹痛、失眠，其中A组有2人发生继发性高血压(6.4%，为1级高血压)、3人发生继发性高血糖(9.6%，空腹血糖在8.1 mmol/L ～12 mmol/L之间波动)、1人发生短暂性肥胖(3.5%)、3名患者出现感染(9.6%)、1人发生腹痛(3.5%)、5人发生失眠(16.1%)；B组有5名患者发生继发性高血压(16.1%，为1级高血压)、3名患者发生继发性高血糖(9.6%，空腹血糖在8.4 mmol/L ～ 13.3 mmol/L之间波动)、5名患者发生肥胖(16.1%)、4名患者出现感染(12.9%)；C组有5名患者发生继发性高血压(16.1%，其中有3名为2级高血压 (9.6%)、6名患者发生继发性高血糖(19.3%，其中5名患者空腹血糖在7.8 mmol/L ～15.6 mmol/L之间波动，有1名患者因血糖>20 mmol/L退出研究)、1名患者发生水牛背(3.2%)、1名患者发生皮肤条纹(3.2%)、7名患者发生暂时性肥胖(22.5%)、7名患者出现感染(22.5%)、5人发生腹痛 (16.1%),9人发生失眠(29.0%)，1人发生青光眼 (3.2%，停药后逐渐恢复)，各组患者均没有胃溃疡、胃出血、胰腺炎、精神异常等不良反应发生。整个研究过程中，虽然C组不良反应发生率高于A组和B组，但是几乎所有副反应经治疗后都可得到控制，且没有明显增加患者治疗费用，仅一人因血糖过高，家属要求退出研究。另外，虽然地塞米松剂量较大，但是连续使用时间短，且再次使用间隔时间达2周，所有患者在地塞米松停用过后均未出现明显的停药反应。

3 讨论

原发免疫性血小板减少症既往亦称特发性血小板减少性紫癜，是一种获得性自身免疫性出血性疾病，该病主要发病机制是由于患者对自身抗原的免疫失耐受，导致免疫介导的血小板破坏增多和免疫介导的巨核细胞产生血小板不足。阻止血小板过度破坏和促进血小板生成是ITP现代治疗不可或缺的重要方面[1]。ITP的病因迄今未明。传统观点认为与患者体液免疫异常有关。异常的浆细胞[5]、调节性B细胞(CD19+CD41hiCD38hiB-regulatorycells，Bregs)[6, 7]导致致病自身抗体产生，自身抗体致敏的血小板通过调理作用在肝脏和脾脏被单核巨噬细胞系统过度破坏。同时，自身抗体还损伤巨核细胞或抑制巨核细胞释放血小板，造成ITP患者血小板生成不足。近年来，发现细胞免疫异常也在ITP的发生中产生重要作用，包括调节性T细胞(CD4+CD25+FoxP3+，Tregs)数量及功能降低[8]、Th17/Th0/ Th1的不平衡[8]、细胞毒T细胞对血小板的直接溶解破坏[9, 10]。另外，受损的树突状细胞导致异常的自身抗原呈递[11-13]，也是ITP发生的因素之一。同时，有证据表明肝脏产生促血小板生成素减少也是ITP的发生有关，而促血小板生成素是巨核细胞增殖和血小板产生的主要刺激因素[14]。

ITP的治疗目前仍是以糖皮质激素作为一线治疗方案。传统治疗方案为泼尼松，70%～80%的患者可取得疗效。但最后仅有少部分患者可获得长期缓解，且长期使用糖皮质激素，患者会不同程度的出现激素副作用，需要探索更安全有效的治疗方法。促血小板生成药物，如重组人血小板生成素、血小板生成素受体激动剂(艾曲波帕、罗米司亭)，已经成为ITP二线治疗的首选[15, 16]；但它们价格昂贵，很多地区未将其纳入医保，大部分家庭难以承受，所以限制其使用率，不适合在基层推广应用；目前，很多学者主张使用大剂量、短疗程的地塞米松冲击治疗，香港学者cheng.等首先报道[17],具体方案为地塞米松40 mg qd*4 d,初期反应率达到85%，且患者耐受性良好。基于国内的一项前瞻性多中心随机对照的临床研究[18]，2016版中国专家共识把大剂量地塞米松治疗放在常规剂量泼尼松之前推荐。该研究9个中心共入组195例初诊成人ITP患者，随机分为大剂量地塞米松治疗组(地塞米松40 mg qd×4 d，无效者第10日再次重复4 d)和常规剂量泼尼松治疗组(泼尼松1 mg·kg-1·d-1)，结果发现地塞米松组的总有效率(CR+R)高于泼尼松组(82.1%vs67.4%，P<0.05)，CR率亦明显高于泼尼松组(50.5%vs26.8%，P<0.01)，且地塞米松组患者起效更快，且地塞米松组患者的不良反应发生率明显少于泼尼松组。据此临床研究，2016版共识将大剂量地塞米松作为初诊成人ITP一线治疗的首选推荐。然而，大剂量的地塞米松也存在一定的问题，多项研究[3, 17, 18]显示，对初诊的急性ITP使用大剂量地塞米松治疗，总反应率达80%以上，但仅40%左右的患者能持续反应。所以，大剂量地塞米松冲击治疗ITP还存在远期复发率高的问题。

本研究对比了单周期、双周期、三周期的大剂量地塞米松冲击治疗ITP的短期疗效、长期疗效及各组的不良反应。就短期疗效而言，我们发现，各组的完全反应率无统计学差异，但是，在各组停药的第7日和第14日的有效率是有统计学差异的，B组和C组较A组均有明显升高，且C组停药14日有效率较B组亦明显增高，该结果表明，增加地塞米松周期虽没有增加短期的完全反应率，但增加了停药14日内的短期有效率，且三个周期地塞米松较双周期可能效果更佳。就长期疗效而言，三组之间，完全反应率及120日有效率无统计学差异，但是，第60日有效率和第90日有效率差异有统计学意义，且C组第60日有效率较B组、A组均有明显升高；B组和C组第90日有效率均较A组增高，但C组较B组无统计学差异，该结果表明，在停药2个月内，增加地塞米松周期虽没有增加完全反应率，但提高了有效率，且三周期较双周期程可能效果更佳，但是，时间若达到3个月，虽有效率差异仍有统计学意义，但3周期地塞米松较2周期地塞米松的优势将不再明显。而时间达到4个月时，增加疗程不再提高有效率。

就远期复发率而言，治疗第90日和第120日的复发率三组之间无统计学差异，但第60日的复发率差异有统计学意义，且C组复发率较A组、B组均明显减低，但B组与A组无统计学差异，该结果表明，增加地塞米松周期至3疗程可在停药2月内减低复发率，但时间达到3个月及以上，则优势不再明显。

就不良反应而言，在本研究中，各组的不良反应多较轻微，少数患者不良反应略重，总体来说，C组的不良反应发生率较A组、B组为高，但多为可耐受、可控制的，仅1例患者因血糖明显升高而退出研究。

不管就短期疗效而言还是就长期疗效而言，三组的完全反应率均没有显著性差异，其原因可能与三组患者例数较少有关，以致无法充分显示疗效的差异。但是，本研究显示，增加大剂量地塞米松周期提高了3个月内的治疗有效率。原发免疫性血小板减少症的治疗目标主要是将血小板调整至相对安全水平，而非一定要将血小板提升至正常水平。所以，增加大剂量地塞米松治疗疗程，仍然显示了其疗效上的优势。

总之，增加大剂量地塞米松的周期，虽没有提高ITP患者的完全反应率，但在3月内增加了患者的有效率，并降低了复发率，且3周期较2周期更有优势，且不良反应可以耐受，可以作为临床用药的参考。但是，大剂量地塞米松冲击治疗到底需要多少个周期，是否需要进一步增加周期，各周期最佳间隔时间为多长，继续增加周期后对副反应的影响有多大，或者是否需要维持治疗，均是需要继续研究的问题，并且，本研究病例数较少，随访时间较短，且为单中心研究，故还需多中心、大规模的临床试验进一步验证。