剖宫产术后子宫瘢痕妊娠的危险因素及诊疗进展

刘一萍　　李廉　　黄建邕　　郑惠冰　　莫坚

[摘要] 近年来，随着二胎政策的开放，剖宫产术后子宫瘢痕妊娠的发生率随之上升，其可以引发子宫破裂或阴道大出血。本文分析了该病的发病机制，简述了导致其发病的危险因素，以及一旦确诊后需立即停止妊娠，采取的一系列药物治疗和刮宫术、子宫动脉栓塞术及宫腔镜腹腔镜等手术治疗方法。个体化治疗原则是改善患者病情的关键。本文通过对剖宫产术后子宫瘢痕妊娠的相关研究作一综述，为其临床诊疗提供循证医学参考。

[关键词] 子宫瘢痕妊娠；危险因素；药物治疗；子宫动脉栓塞术

[中图分类号] R714.2 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2018）31-0160-05

Risk factors and diagnosis and treatment progress of uterine scar pregnancy after cesarean section

LIU Yiping LI Lian HUANG Jianyong ZHENG Huibing MO Jian

Department of Gynecology， Nanning First People's Hospital， Nanning 530022， China

[Abstract] In recent years， with the opening of the second-child policy， the incidence of uterine scar pregnancy after cesarean section has increased， which can cause uterine rupture or vaginal bleeding. This article analyzes the pathogenesis of the disease， outlines the risk factors that lead to its onset， the need to stop the pregnancy immediately after diagnosis， a series of drug treatment and curettage， uterine artery embolization and hysteroscopic laparoscopic surgery treatment methods. The principle of individualized treatment is the key to improving the patient's condition. This article reviews the research on uterine scar pregnancy after cesarean section and provides evidence-based medical references for clinical diagnosis and treatment.

[Key words] Uterine scar pregnancy； Risk factors； Drug therapy； Uterine arterial embolization

1978年，英国的Larsen和Solomom报道了世界上第1例剖宫产子宫瘢痕妊娠（cesarean scar pregnancy，CSP）。子宫妊娠种植在剖宫产子宫切口瘢痕处，子宫肌层及纤维瘢痕组织将其包裹，妊娠完全落于子宫腔外，是一种较为特殊的异位妊娠，同时也是妊娠物着床于子宫下段剖宫产子宫切口瘢痕而引起的相关病变，须由经影像学确定来确定。曾是一种较罕见的异位妊娠，但近年来，特别是在在国内，随着二胎政策的开放，有越来越多女性接受剖宫产，剖宫产术后子宫瘢痕妊娠的发生率随之上升。CSP会导致子宫破裂和大出血等严重并发症而危及产妇生命，受到广大研究学者的重视。因此本文参考近年来国内外相关文献，就其发病机制、危险因素、临床表现诊断及治疗等方面进行综述，为CSP的临床诊治提供循证依据。

1 发病机制

1.1 窦道学说

剖宫产术后子宫切口部位的愈合是一个很复杂的生物学过程，子宫内膜间质的蜕膜缺乏，甚至产生缺陷，使受精卵着床后，子宫肌层内部被绒毛侵入，绒毛的生长速度过快，就与子宫肌层粘连在一起，子宫壁被穿透；产生子宫瘢痕妊娠[1]；许多学者总结出了窦道学说[2]，剖宫产术后，切口缝合发育不良或被感染，通向宫腔的窦道由于切口愈合不良而生成，新的妊娠发生时，孕卵着床于窦道中，形成CSP；子宫内膜在伤口处种植，或手术缝合时有子宫内膜被缝入到瘢痕切口处，从而形成子宫内膜异位症。另外多种生长因子与细胞因子会调节瘢痕组织的生成与降解，有研究发现剖宫产术后最关键的子宫瘢痕愈合的2年内，切口瘢痕部位主要由胶原纤维、肉芽组织组成，也有少量平滑肌组织，胶原纤维大量产生，合成分泌细胞外基质，瘢痕部位得到愈合，转化生长因子（TGF-β）及促血管生长因子（VEGF）的含量增多，促进了瘢痕部位的愈合及组织修复[3-4]。

1.2 炎症与免疫反应

子宫蜕膜发育不良是由子宫内膜炎导致的[5]，供血不足发生在受精卵着床后，部分绒毛在子宫下段切口的瘢痕处生长，宫颈部位由于绒毛的存在，峡部管腔变狭窄，孕囊很难发育，导致部分产妇出现不规则流血的现象，严重的会发生早期流产；这是由于某种慢性炎症因子对受精卵产生的趋化作用，受精卵发育迟缓，未能正常发育及游走，著床于子宫底部或子宫前后壁，再往下游植入剖宫产子宫切口瘢痕位置，若宫腔内容物排出受到阻力，宫腔压力升高，憩室样变可能因子宫切口愈合不良而形成，子宫内膜随着经期剥脱。同源框基因H0XA11，主要在子宫下段和宫颈处表达，子宫内膜容受性建立，正常形态的维持，增殖和分化及胚胎的着床和发育都与其有关。有研究[6]免疫组化检测有剖宫产史的子宫内膜、子宫瘢痕妊娠早脱膜的HOXA11，其结果显示，非孕瘢痕子宫内膜与子宫瘢痕妊娠早脱模组织中的HOXA11的表达均显著高于正常无剖宫产史者的，提示剖宫产瘢痕对受精卵着床时，以及着床后妊娠维持过程中的子宫内膜容受性会产生影响，也使子宫下段内膜在受精卵着床“植入窗期”增加，并易通过剖宫产子宫瘢痕处愈合不良的缝隙而共同促进CSP发生。

总之，子宫瘢痕妊娠的发生机制复杂，因剖宫产后子宫瘢痕妊娠涉及范围也甚广，既有独立原因，又有相关因素，仅以某一原因也难以说明其本质，但随着对今后从临床、病理、子宫生物学、分子生物学、生殖医学、影像学、生化内分泌等多方面与剖宫产子宫瘢痕妊娠的深入研究，对知晓剖宫产子宫瘢痕将会有进一步的了解。

2 危险因素

2.1 多次剖宫产

对子宫的最主要的刺激因素是剖宫产手术次数的增加，子宫开始变得脆弱，导致子宫内局部发生炎症反应、组织缺血缺氧甚至坏死，同时局部纤维的降解作用活性也因此被抑制[7]。Rotas等[8]发现1次剖宫产术后CSP的发生率为52%，两次是36%，于3次或更多次的剖宫产术后的概率是12%，陈雁鸣等[9]选择了832例剖宫产再孕患者进行观察，其中有72例患者被诊断为CSP，结果发现CSP患病率与妊娠次数正相关，每升高一次妊娠次数，CSP发生风险就升高1.397倍。

2.2 距上次剖宫产距离时间

距长期临床观察发现[10]，剖宫产后0.5～1年内，子宫瘢痕妊娠的危险系数达到顶峰，这是由于在患者的子宫切口处，纤维组织及嫩肉芽组织在周围生长迅速，产妇剖宫产切口愈合的最佳时间是在到术后2～3年，瘢痕处肌肉化的状态十分优越，并且随着时间的变化，患者机体功能及免疫功能的开始逐渐恢复，瘢痕处组織的肌肉弹性开始变坚硬，不易发生子宫的破裂。杨靖等[11]研究结果表明，子宫瘢痕妊娠不良母婴结局的危险因素之一是距上次剖宫产的间隔时间，大于2年不良妊娠结局发生率为32.26%，小于2年则为67.74%。

2.3 病理胎盘史

部分剖宫产的女性由于本身原因，如子宫内膜受损或子宫胎盘供血异常等导致胎盘前置，产生的瘢痕部位就更加难以愈合良好。Donald等[12]发现，在合并有内膜或肌层损伤史的患者中，其发生CSP的概率会更高。在剖宫产、诊刮和人工流产、子宫内膜/息肉/黏膜下肌瘤切除、子宫内膜炎、宫腔镜手术、子宫动脉栓塞和宫腔放疗的患者中，滋养细胞更易于向剖宫产瘢痕部位侵袭并粘附。

2.4 切口缝合方式

剖宫产子宫切口有单层缝合之植入胎盘发生率较多层缝合高，因此，剖宫产后应逐层缝合子宫切口，尽量恢复正常子宫内膜层完整性，Maymon等[13]研究发现，CSP可能与子宫切口缝合方式有关。翟军迎[14]观察了24例子宫瘢痕妊娠患者，发现CSP的形成，与在选择性剖宫产子宫下段形成不佳、对切口位置的选择及切口上下缘对口是否理想都有一定关系。

2.5 高龄孕产妇

由于高龄妊娠的特殊性，子宫瘢痕妊娠的危险因素显著增加。顾逢春等[15]观察了高龄瘢痕子宫孕产妇再次妊娠的情况，与同期就诊的适龄产妇相比较，高龄组孕妇再次剖宫产术后容易出血，术后恢复时间长，早产儿发生率、胎膜早破发生率都较高。因此，应加强对高龄产妇的监护，做好预防措施。

3 临床表现及诊断

具有剖宫产史是患者发生子宫瘢痕妊娠的必然因素，停经后部分患者会产生流血现象，阴道反复流血出现在流产后，人工流产或药物流产均有可能发生[16]。B超检查结果显示，特殊性包块、包块周围血流丰富出现在子宫的下段前壁。妇科盆腔检查子宫变大、软，在子宫偏一侧有突起；峡部膨大或膨大不明显。其临床表现与先兆流产、滋养细胞肿瘤、宫内妊娠、宫颈妊娠有相似情况。其典型的B超声像特点是[17]：子宫外形宫体部呈葫芦状，两端较小，中央膨大，部分宫颈内为正常的形态；妊娠囊落在子宫腔外，子宫前壁峡部变得膨大，子宫肌层很薄。在彩色多普勒超声中可以看到，子宫峡部膨隆处血管异常丰富，有些血管会呈球状。妊娠特有的检测指标是人绒毛膜促性腺激素β-HCG，是反映绒毛滋养层细胞增生的活跃程度的重要指标，从另一方面则反映了妊娠组织的存活情况[18]。因此，在临床上制定治疗方案时，其都是观察及定量检测的关键，若β-HCG测定值高过一定范围，就不能盲目行清宫术，严重会患者出现大出血等危险因素。

剖宫产术后子宫瘢痕妊娠诊治专家共识（2016）[19]，根据超声检查显示，着床于子宫前瘢痕处的妊娠囊的生长方向、子宫前壁妊娠囊与膀胱间子宫肌层的厚度进行分型，分为Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型，需根据患者的实际情况，诊断后分型制定不同方案治疗。早期子宫瘢痕妊娠的临床诊断非常困难。且要结合患者病史、临床表现及辅助相关检查。阴道三维彩色多普勒超声，是目前诊断剖宫产瘢痕妊娠的最主要的辅助检查，于海容等[20]利用彩色多普勒检查在剖宫产术后子宫瘢痕妊娠早期诊断中，经腹部或阴道超声常规检查，用于子宫及双侧附件区情况，观察妊娠物着床情况及子宫切口位置，测量了妊娠物与膀胱间子宫肌层厚度，应用彩超观察妊娠物周围肌层、病灶内的血流情况，脉冲多普勒频谱被获取，根据超声观察情况，为CSP患者作出了准确诊断。借助磁共振MPI、宫腔镜及腹腔镜等协助，为准确诊断提供依据。平均诊断孕周为（7.5±2.5）周。目前最常用的为超声诊断，观察约2/3的患者妊娠囊与膀胱壁之间的肌性组织厚度会小于5 mm，且有不同程度缺损；有个别子宫下段肌性组织出现断损妊娠囊突出。磁共振是一种较为全面准确的检查辅助手段，进一步行MRI检查可用于超声检查难以确诊的病例，其对盆腔脏器的评估比超声更精确，有助于分娩方式的选择[21]。

4 治疗

由于剖宫产后CSP较为罕见的病症，尚未建立适当、统一、规范化的治疗，还没有一种治疗方法被公认为是完全有效的，目前终止瘢痕处妊娠的方法有以下几种。

4.1 药物治疗

因子宫瘢痕妊娠植入到子宫肌层内，子宫破裂而产生有大出血，生命受到威胁，需立即终止妊娠当患者被诊断为CSP后[22]。杀死胚胎细胞组织、减少出血、保留子宫、保持生育能力是药物治疗的主要目的[23]。常见的有全身或局部应用甲氨蝶呤、天花粉及米非司酮等，或几种药物联合应用。

4.1.1 甲氨蝶呤 甲氨蝶呤的作用机理是抑制细胞内DNA的合成，从而抑制滋养层细胞分裂、增殖，以破坏活动的胚胎组织[24]。米非司酮为抗孕激素受体拮抗剂，主要作用部位在蜕膜，服用后蜕膜变性、坏死，从而滋养层细胞变性，β-HCG水平下降，引起黄体溶解。林娟等[25]采用甲氨蝶呤肌内注射联合米非司酮口服治疗，甲氨蝶呤注射液50 mg，由子宫动脉注入，用明胶海绵栓塞。結果显示妊娠妇女给药结束后，检查β-HCG值，待β-HCG值降至2000 U/L以下后，宫腔镜下行清宫术，清宫时间被有效减短，缩短清宫手术等待时间及β-HCG水平恢复到正常时间，较安全。吉文倩等[26]比较了甲氨蝶呤静脉滴注给药、子宫动脉灌注栓塞给药联合清宫术治疗CSP的临床疗效和安全性，A组静脉滴注50 mg/m2甲氨蝶呤注射液，B组常规仰卧位采用Seldinger法穿刺、插管，以注射50 mg/m2甲氨蝶呤，明胶海绵颗粒序贯注入子宫动脉内，复查影像学确定栓塞符合要求后，拔除置管。结果显示，甲氨蝶呤有效减少患者围术期的出血量，使血β-HCG水平短时间降低，恢复月经。赵岩岩等[27]用采卵针在阴道穹隆宫颈最薄弱部位进行穿刺，直达胚囊，破坏胚囊，注入50 mg甲氨蝶呤，密切观察患者β-HCG的水平，并用彩超观察胚囊情况，若β-HCG水平下降的不明显，再次注射50 mg甲氨蝶呤，然后超声下清宫术。结果显示，破坏胚囊联合甲氨蝶呤注射，能保证CSP治疗的成功率，流血时间较少，同时花费更少，符合基层医院的要求。

4.1.2 天花粉蛋白 天花粉蛋白具有清热泻火、排脓消肿的功效，其有特异的胚胎毒性，损伤胎盘绒毛、合体滋养细胞，导致绒毛间隙血流受到阻塞，从而引起胎胚死亡，天花粉蛋白在CSP的临床治疗中取得了较好的成效。司晓宁[28]给予肌肉注射2.4 mg天花粉蛋白注射液于CSP患者，注射后3～5 d后，经阴道超声引导下行孕囊穿刺术，抽吸囊内的同时注入50 mg甲氨蝶呤，结果显示，天花蛋白联合甲氨蝶呤治疗效果良好，β-HCG水平水平显著降低，不良反应也较少。在药物治疗中，单纯使用天花粉蛋白需要的时间较长，β-HCG水平下降较缓慢，CSP患者仍有随时发生阴道大出血及子宫破裂的可能性很大。蔡平生等[29]将宫颈注射2.4 mg天花粉蛋白，β-HCG值减少30%后，进行清宫术，可以明显缩短病程，减少住院时间。李玮等[30]回顾性分析确诊为子宫瘢痕妊娠患者总共35例，天花粉蛋白2.4 mg臀部肌肉注射，肌肉注射10 mg地塞米松，每天3次口服地塞米松片0.75 mg，消炎痛栓10 mg塞肛。经过治疗，35例中有29例使用天花粉蛋白后β-HCG下降显著，只有5例β-HCG下降较缓慢，需要使用甲氨蝶呤进行全身化疗，1例出现大出血需急诊介入治疗。

4.1.3 米非司酮 米非司酮可以提高子宫对前列腺素的敏感性，是一类抗孕酮类药物，使宫颈成熟加快[31]。引产后可使用米非司酮，残留绒毛膜与蜕膜组织陆续凋亡，宫腔残留物的排出迅速，进一步降低了引产后清宫率。张秀云[32]选择了354例瘢痕子宫中期孕妇作为研究对象，对照组和治疗组各为177例，对照组注射100 mg乳酸依沙吖啶，治疗组服用乳酸依沙吖啶的基础口服50 mg米非司酮，结果发现，治疗组孕妇宫颈成熟率比对照组明显升高，胎儿排出时间较短，产后出血量减少。王新茹等[33]回顾了58例瘢痕子宫妊娠的中期患者，子宫下段瘢痕厚度均大于4 cm，利用米非司酮联合米索前列醇引产成功率高达100%。米非司酮胶囊在终止剖宫产手术1年内妊娠10～14周的大月份早期妊娠效果明显，应用剂量为100 mg，在48 h内分4次服完[34]。

4.2 手术治疗

目前尚无对高风险子宫瘢痕妊娠统一有效的治疗方案，采用药物治疗，对生长活性程度高的胚胎常会失败，因此需手术治疗介入，分型、发生出血的危险因素以及患者的个体生育要求是选择具体手术方法的依据，有高出血风险可在手术前进行药物治疗预处理。

4.2.1 刮宫术 许多专家认为明确诊断时，在超声引导下行刮宫术能够及早结束妊娠，排出妊娠产物，有助于保留患者生育能力[35]。盲目清宫或单纯清宫是CSP的禁忌证，所以清宫术必须联合其他方法治疗[36]。姚丽华等[37]观察经彩色多普勒超声引导下，应用水囊压迫后行刮宫术治疗CSP的效果，在刮宫术前应用40～60 mL常温0.9%氯化钠溶液从Foley导尿管球囊内注入，压迫CSP孕囊处24 h后，在超声引导下行刮宫术，观察患者接受水囊压迫后的超声声像图特征，发现患者切口处的子宫肌层变薄，孕囊周围肌层彩色血流变得丰富，孕囊变小明显，孕囊血流阻力指数（RI）值升高，蜕膜组织和胎盘组织从宫腔刮出物组织得到蜕变，患者的β-HCG水平降低。刘洋洋等[38]在超声引导下行刮宫术治疗共计61例，腹部扫查后，再经阴道超声检查，最后行刮宫术，结果显示，超声引导下刮宫术后共23例为2年内成功怀孕且非CSP者，38例患者为随访时间内为CSP或未怀孕者，分为A、B组，A组在刮宫术时出血量较B组更低，β-HCG恢复时间则无统计学差异。

4.2.2 子宫动脉栓塞介入术 在刮宫前行子宫动脉栓塞术治疗，即可避免行刮宫时有大出血的风险以及子宫被切除[39]，又可提高药效，有效杀死死胚胎组织，双侧子宫动脉栓塞后能快速止血并防止再次出血，为临床病情变化提供一个相对安全的观察期。张伟等[40]对CSP患者子宫动脉栓塞术治疗后再行清宫术，局部麻醉患者，从右股动脉穿刺，用5F猪尾导管在肾动脉水平处腹行主动造影，卵巢动脉不参与子宫及孕囊供血后，先后选择性插管在双侧子宫动脉导管，经导管灌注60 mg甲氨蝶呤，以明胶海绵颗粒（直径560～710 μm）栓塞双侧子宫动脉。动脉分支完全被栓塞后，用行动脉造影来证实子宫动脉完全被栓塞，排除阴部内动脉也参与孕囊供血。结果显示，该法成功率达100%，有效控制术后阴道出血，无不良反应。姚志敏等[41]在子宫动脉栓塞联合清宫术治疗中运用了1400～2000 μm大颗粒的明胶海绵栓塞剂，栓塞管径较大的血管可使用大颗粒的明胶，从而不会导致子宫严重缺血而坏死。

4.2.3 宫腔镜及腹腔镜手术 自Wang等[42]在2005年首次报道宫腔镜终止妊娠成功以来，广大医务人员对宫腔镜手术治疗该病有了极大的关注。高强度聚焦超声，为一种新兴的无创治疗技术，具有非侵入性、无放射性污染、可实施监控、治疗时间受控等优点[43]。许正芬等[44]利用高强度超声聚焦治疗，设置好合适的辐照层面，辐照功率，孕囊子宫切口种植处为重点区域，治疗后2～3 d，进行宫腔镜手术，结果显示，高强度超声聚焦联合宫腔镜手术终止CSP的成功率达100%。李英等[45]行经阴道超声检查进行初筛，盆腔MRI确诊，腹腔镜下先分离出双侧子宫动脉，并进行阻断，并在宫腔镜下清除剖宫产瘢痕部位的妊娠病灶，复查术后检查血β-HCG、妇科超声，评估疗效结果。结果显示，全部病例实施腹腔镜下双侧子宫动脉阻断及宫腔镜妊娠病灶得到清除。李武等[46]采用宫腔镜引导胚术治疗子宫瘢痕妊娠，选择对象为β-HCG水平高或超声提示局部血供丰富者，6片米非司酮口服用于降低绒毛活性，在术前1 d给予，在定位胚胎着床部位后，采用宫腔取物钳取出绒毛组织，同时软化宫颈降低手术器械进出的难度。手术时间短，术中出血量少，住院时间短。

5 结语

虽然目前对子宫瘢痕妊娠并没有统一规范的治疗方法，但近年来，医学知识与技术、医疗仪器与设备的的快速发展，新的治疗方法不断涌现出现。例如介入治疗被应用在在动脉造影后行动脉栓塞术，尤其对于术前如清宫术及病灶清除术可预防大出血，产生的积极的意义。介入治疗已发展成为是一种效果显著、很有发展前途的治疗方法。另外宫腔镜及腹腔镜技术的越发成熟，可协助临床医师进行术前术后诊断，在局部病灶切除时也被广泛使用。还有先结扎双侧子宫动脉，再做病灶切除的方法，在整个过程中子宫大出血威胁小、患者痛苦轻、副作用小、愈合快。

由于患者的一般状况，生育要求等都有所不同，所以必须强调个体化治疗得原则，患者的年龄、生育情况、病情程度、彩超和血β-hCG水平，以及磁共振结果，都应成为诊断治疗的参考依据，从而制定最符合个体的治疗方案。大多数情况下，应使用综合治疗方案，比如全身用药与局部用药相结合，在手术治疗之前用药物保守治疗进行预处理，动脉栓塞结合保守性手术等，在保证疗效最好，副作用最小，恢复最快的基础上，尽量为患者保留生育的功能，保证今后生活质量。

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（收稿日期：2018-06-05）