L-木糖合成应用研究进展

陈春玉，李 毅，黄超明，谢辉辉

(西南化工研究设计院有限公司 工业排放气综合利用国家重点实验室，四川 成都 610225)

L-木糖是一种具有光学活性的多功能医药用途的糖（结构式见图1），是一种抗艾滋HIV-1病毒药物医药中间体、抗癌剂的中间体，也是用于合成抗糖尿病药物、抗丙型肝炎病毒（HCV）的药物，还是用于合成治疗炎症和免疫疾病如类风湿性关节炎的药物，以及用于合成甜味剂-木糖醇，因此在医药、食品领域有广泛的用途。近年来，国外对L-木糖开展了大量的药物应用研究和市场应用，国内对其市场需求量也快速上升。由于L-木糖合成工艺技术复杂，至今国内尚无一家企业可千克级工业化制备L-木糖。

图1 L-木糖结构式Fig.1 Structure of L-xylose

1 L-木糖合成技术研究现状

L-木糖不是一种天然存在的化合物，只有通过合成的方式得到，包括化学合成法和生物转化法。最早的化学合成法是1950年，美国专利US25841 29A 报道的[1]。

1955 年，Courtois和 Le Dizet[2]报道以 2,4-O-苄烯-D-山梨醇为原料，采用先氧化后水解的两步法合成L-木糖，该方法的缺点是使用的催化氧化剂极不稳定，特别容易分解，反应过程很难控制。

2000年，Chun等[3]报道以D-山梨醇为原料，采用催化氧化剂合成L-木糖的中间体2,4-O-苄烯-L-木糖。

2003年，美国专利20030097029[4]中报道用L-木糖酸在钌催化剂作用下加氢还原生成L-木糖，反应压力5MPa，反应时间18h，但是在此条件下L-木糖会继续过度还原生成木糖醇。

2017年，中国专利CN108276455A[5]中报道用一种酸催化剂可以将2,4-O-苄烯-L-木糖转化为L-木糖，该反应时间短，条件温和，产品收率高。

生物转化法的报道较少，2002年，Yadav等[6]报道半乳糖氧化酶在生物载体中可以合成L-木糖。

2005年，Granstrom等[7]报道可利用木糖醇在基因701B株和L-鼠李糖异构酶的作用下，得到L-木糖（产率26%）。

2012年，Usvalampi等[8]报道可利用木酮糖在大肠杆菌-L-岩藻糖异构酶的作用下选择性生成L-木糖。

2017年，中国专利CN108165591A[9]中报道在丙酮酸脱羧酶作用下，2-酮基-L-古龙酸转化为L-木糖。

由于L-木糖的文献资料报道很少，具体能否实现工业化生产，还需要不断的摸索。

2 L-木糖应用研究现状和市场前景

L-木糖的应用研究近几年比较活跃，尤其是在医药领域，它作为抗病毒及抗癌剂的中间体已经被广泛认可。

2.1 用于合成抗糖尿病药

糖尿病是一种慢性高血糖疾病，影响人民身体健康，甚至会致残和致死，因此对抗糖尿病药物的研发一直是重点。

Salacinol是中草药莎拉西娅的主要化学成分，由于salacinol含有稳定的五元内盐结构，其侧链的硫酸根离子和环上锍离子形成稳定的内盐平衡结构是抑制A-葡萄糖苷酶的主要因素，通过抑制小肠A-葡萄糖苷酶来达到降低碳水化合物分解为葡萄糖的目的，从而达到治疗糖尿病效果。2005年，美国专利US20050065139[10]报道L-木糖可用于合成天然抗糖尿病药salacinol。

另一种抗糖尿病药钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（简称SGLT2），是一种能够特异性抑制肾小球近端小管，对滤过葡萄糖重吸收，使过量的葡萄糖从尿液中排出，直接降低血糖。这种药的合成工艺中就会使用L-木糖。2009年，美国专利US 20090030198[11]报道L-木糖可用于合成另一种抗糖尿病药SGLT2。

2.2 用于合成抗慢性丙型肝炎病毒药

丙型肝炎病毒（HCV）感染将导致慢性肝病，如肝硬化和肝细胞癌，目前治疗丙型肝炎病毒感染的药品中，有一类是硫代核苷类衍生物。2008年，美国专利[12]提到使用L-木糖合成硫代核苷类化合物，这种化合物作用的机理是抑制丙型肝炎病毒的自我复制，从而对抗慢性丙型肝炎病毒的感染。2013年，美国专利[13]提出使用L-木糖来合成一种新的CDK（细胞周期蛋白依赖性激酶）抑制剂，通过临床实验证明，合成的这种吡咯并嘧啶酮甲酰胺衍生物在体外实验和动物实验中取得优良的CDK抑制效果，可有效预防或治疗肝细胞癌。

2.3 用于合成抗癌药

2005年，美国专利US6870052[14]中报道L-木糖可用于合成硫代呋喃阿拉伯糖基类抗癌药物，这类药物适合于治疗哺乳动物（包括人）的癌症，如黑色素瘤，前列腺癌，乳癌，肾脏癌，结肠癌，肺癌，白血病和淋巴瘤等。

2.4 用于合成抗免疫疾病药

2007年，美国专利US2007219144[15]中报道L-木糖可用于合成5-脱氧-5-甲硫基呋喃木糖或5-脱氧-5-甲基硫氧基呋喃木糖，这类化合物用于调节免疫反应，治疗炎症和免疫疾病例如类风湿性关节炎。

2.5 用于合成抗病毒药

2002 年，Kim 等[16]报道，合成 D-2’-叠氮基-2’,3’-二脱氧阿糖呋喃糖-4’-硫代-嘧啶和嘌呤过程中，利用L-木糖进行叠氮化2’位取代，是该反应的关键步骤，这类化合物表现出一定的抗病毒和抗癌活性，包括抗艾滋病毒HIV-1活性。

2.6 其他

除了在医药方面的用途，在食品方面，2003年，美国专利US 20030097029[17]中提到L-木糖可用于合成木糖醇——一种健康的甜味剂。

由此可见，L-木糖的特殊用途推动了它在市场上的快速发展。虽然L-木糖正处于起步阶段，但是随着市场的不断开拓，以及产品下游市场的不断开发，L-木糖的用量会快速增长。

3 结论

L-木糖特殊的性质以及在医学和食品科学方面的广泛用途，驱使着人们积极开展对L-木糖的合成、开发和利用等方面的研究。经过前面的介绍，可以看出，L-木糖的生物转化法目前还不成熟，现阶段仍仅限于实验室研究，要想在工业上得到大规模的应用，还有待于基因工程的进步发展以解决生物催化剂的稳定性和反应速度的问题。因此从工业化角度来说，化学合成法可以显现出其特有的优越性。但是国外仅有的L-木糖合成文献报道中使用的工艺压力高，反应时间长，反应过程控制难，后处理繁琐等问题，都是制约L-木糖健康发展的条件。因此，发展高效、温和的催化体系，实现生产成本低，环境污染小，适合于L-木糖的工业化生产路线无论从经济利益还是环境影响两个方面，都具有重要意义。

总之，L-木糖作为附加值较高的精细化学品，对其制备工艺及应用领域的深入研究和开发是十分有价值的。