干细胞治疗狼疮肾炎及银屑病的现状和前景*

刘毅 熊安吉

(四川大学华西医院风湿免疫科，四川 成都610041)

自身免疫性疾病种类繁多，虽然发病机制都存在有不同程度的免疫异常，但是具体参与的免疫类型或者免疫细胞却不尽相同，这就导致其临床表现千变万化，异质性明显。而目前治疗自身免疫性疾病的主要药物还是以激素和免疫抑制剂为主，副作用大，并且无法根治，病情反复。近年来，由于干细胞治疗的优势明显，如安全、治疗材料来源充足、治疗疾病范围广阔等，因此国内外干细胞治疗发展迅速，干细胞在特定的环境下，可以分化为特定的细胞，去修复不可再生的死亡和受损伤的细胞，达到治疗疾病的效果。狼疮肾炎和银屑病是由于免疫紊乱导致的组织细胞损伤，干细胞不仅可以修复损伤的细胞，还可以对发病机制的免疫紊乱进行干预，银屑病更是存在表皮干细胞明显异常，因此干细胞移植治疗狼疮肾炎和银屑病优势明显。截止目前，国内外尚无干细胞产品上市用于自身免疫性疾病，但是关于干细胞治疗狼疮肾炎和银屑病的临床研究和个案报道广泛，且疗效稳定。因此，本文就干细胞产品治疗狼疮肾炎及银屑病的现状和前景做一述评。

1 干细胞治疗狼疮肾炎

系统性红斑狼疮患者中有60%的患者都有肾脏受累，系统性红斑狼疮患者一旦并发狼疮肾炎，死亡率明显增加[1]。目前糖皮质激素和免疫抑制剂仍然是狼疮肾炎患者的主要治疗药物[2]，但是仍然有20%的狼疮肾炎患者对糖皮质激素和免疫抑制剂均无效果[3]，长期使用免疫抑制剂毒副作用明显，比如卵巢功能衰竭、继发感染和继发恶性肿瘤等[4]。异体干细胞移植治疗狼疮肾炎因其毒副作用小而发展迅速。干细胞移植治疗狼疮肾炎的原理是什么呢？有研究显示，在小鼠狼疮肾炎模型，胚胎间充质干细胞可以减少狼疮肾炎引起的蛋白尿渗漏，减轻淋巴细胞浸润和炎症[5]。间充质干细胞可以抑制B淋巴细胞增生和分化为浆细胞[6]，在狼疮肾炎动物模型中，间充质干细胞可以减少浆细胞在肾脏的浸润[7]，人骨髓间充质干细胞移植还可以减少狼疮肾炎模型小鼠的补体C3沉积[8]。在急性肾损伤动物模型，间充质干细胞移植会主动归巢到肾脏受损的肾小球并附着于小叶周围毛细血管，分化并替代受损和死亡的细胞[9]。除此之外，间充质干细胞还能抑制炎性因子的生成，如IFN-γ、IL-2、 TNF-a、IL-6、IL-1b、 IL-12等[6, 10]，这些炎症因子在系统性红斑狼疮的发生和发展中都起到较为重要的作用。有个案报道，25岁年轻女性系统性红斑狼疮患者出现狼疮危象，并且对传统的激素和免疫抑制剂几乎无效，然而此时给患者输入干细胞治疗后，患者临床症状得到缓解，狼疮肾炎减轻，3年后的随访显示，24h蛋白尿明显下降，补体C3增高[11]。

目前国内外尚无干细胞产品被批准用于治疗狼疮肾炎，南京大学医学院附属鼓楼医院和大连医科大学附属第一医院已经开展了干细胞治疗狼疮性肾炎的临床研究，注册登记并公开在美国国立卫生研究院临床研究网上，其临床研究结果将为干细胞产品上市治疗狼疮肾炎提供非常重要的依据。

2 干细胞治疗银屑病

银屑病是一种损坏皮肤的自身免疫性疾病，此病不仅损害患者健康，还严重影响患者社交、工作和生活。目前银屑病的治疗手段有限，治疗效果也不满意[12]。银屑病患者往往存在自杀的想法或尝试自杀和自杀[13]。截止目前，尚无干细胞产品上市用于治疗银屑病，但干细胞产品用于银屑病的个案报道和临床研究非常广泛，且安全性和治疗效果可靠[14-16]，因而银屑病最有望成为下一个干细胞产品上市治疗的疾病。基本的原因就在于，银屑病不仅存在细胞组织不可逆损伤和免疫异常，还存在表皮干细胞的严重异常。因此干细胞移植有望能从根本上去治疗银屑病而达到满意的治疗效果。银屑病患者皮肤病变斑块中的表皮间充质干细胞和健康人皮肤表皮间充质干细胞分泌的细胞因子完全不同。银屑病患者表皮间充质干细胞分泌异常的细胞因子，会刺激皮肤角质细胞的增生并抑制角质细胞凋亡[17]，这正是银屑病发病的重要机制之一。银屑病患者表皮干细胞的表面抗原和正常健康人表皮干细胞的表面抗原相比较，出现了明显改变。虽然都表达CD29、CD44、CD73、CD90 和 CD105，但是银屑病患者表皮干细胞CD34、 CD45 和 HLA-DR抗原的表达却明显减少[17]。不仅如此，正常的表皮间充质干细胞有免疫调节作用，但是银屑病异常的表皮间充质干细胞却完全丧失了免疫抑制作用[18]。所以，银屑病非常顽固的临床表现和对药物疗效极差的根源就在于，表皮干细胞作为修复受损和死亡组织细胞的最后一道防线都是异常的。临床研究显示，给予银屑病患者骨髓间充质干细胞移植治疗，患者的临床症状得到明显改善[19- 20]，Ohashi K等人也报道了1例54岁男性具有长达10年病程的银屑病患者，给予骨髓间充质干细胞移植治疗后，在此后的8个月随访中，病情持续缓解，效果明显[15]。因此，结合目前干细胞治疗银屑病的临床实验结果来看，尝试干细胞治疗银屑病，至少在理论上来讲，是非常值得去尝试的。

韩国天主教大学圣玛丽医院和中国军事医学科学院附属医院已经开展了间充质干细胞治疗银屑病的临床研究，注册登记并公开在美国国立卫生研究院临床研究网上。紧接着，中南大学湘雅医院和北京大学第三医院也相继开展了间充质干细胞治疗银屑病的临床研究，相信在不久的将来，干细胞产品有望为银屑病患者带来希望。

3 小结和展望

干细胞治疗应用于自身免疫性疾病的优势就在于其不仅可以替代和修复损伤或死亡的细胞组织，还可以在免疫紊乱的发病环节进行干预。对于银屑病这种存在表皮干细胞异常的自身免疫性疾病来说，干细胞移植治疗更是可以从发病的根本环节去治疗疾病，治疗效果理论上是很可观的。但是干细胞治疗银屑病和狼疮肾炎的有效性和安全性还需要大规模、多中心的临床研究来最后证实。无论如何，在目前并没有干细胞产品上市治疗自身免疫性疾病的情况下，狼疮肾炎和银屑病有望成为自身免疫性疾病的代表去尝试干细胞治疗，进而揭开干细胞治疗自身免疫性疾病的序幕，对于狼疮肾炎和银屑病患者以及广大风湿免疫科的医务人员来说，都是非常值得期待的。