中重度肝损害患者抗真菌药物应用研究进展*

刘黔鄂　综述，蔡大川审校（重庆医科大学附属第二医院感染病科，重庆400010）

中重度肝损害患者原发疾病病情严重，患者机体免疫力低下，易发生各种并发症，进而引发各种感染。有效防治中重度肝损害患者出现的各种感染，尤其是后期因免疫力低下而引起的真菌感染，有助于提高患者远期生存率和生活质量。本文就常见抗真菌药物的分类和不良反应、中重度肝损害患者真菌感染的流行病学特征及当前中重度肝损害患者应用抗真菌药物的临床现状做一综述。

中重度肝损害患者[中度：Child-Pugh分级B级（评分7～9分）；重度：Child-Pugh分级C级（评分10～15分）]由于肝脏功能受损，一方面，使肝脏的解毒清除作用减弱，各种病原菌直接进入体循环，导致血流感染，并播散到其他组织器官；另一方面，肝脏合成抗体、补体、趋化因子的能力下降，同时伴淋巴细胞功能下降，天然免疫和获得免疫功能均受损，使患者更易感染各种病原体，尤其是侵袭性真菌感染。研究表明，在肝硬化患者中，真菌感染占1%～10%，真菌定植约占23%[1-2]。肝衰竭患者合并真菌感染的发生率为2%～15%[3]。慢性肝病合并真菌感染的患者病死率达37.0%，远远高于未发生感染的患者（8.9%）[4]。尽早使用抗真菌药物，降低患者真菌感染的病死率，提高患者的远期生存率和生活质量十分必要。但中重度肝损害患者应用抗真菌药物是否会加重患者肝肾功能损害尚缺少前瞻性研究，了解目前常用抗真菌药物的肝脏及肾脏安全性，对中重症肝病患者的抗真菌治疗有着重要的临床意义。

1　常见抗真菌药物的分类和不良反应

1.1多烯类药物多烯类药物以两性霉素B和制霉菌素为代表，是最早的系统性抗真菌药物。两性霉素B的新剂型如脂质体剂型、脂质体复合物、胶样分散剂型等可提高其疗效，并降低其毒性，应用日益广泛。但其不良反应较多，常见寒战、发热、头痛、呕吐、厌食、贫血、低血压、低血钾、低血镁、血栓性静脉炎、肝功能损害、肾功能损害等。应定期进行血尿常规、肝肾功能和心电图等检查以便及时调整剂量。制霉菌素主要局部外用于治疗皮肤、黏膜浅表真菌感染，口服不能吸收，其片剂可用于治疗口腔、胃肠道和阴道念珠菌感染。注射给药时制霉菌素毒性大，故不宜用作注射。局部应用时不良反应少见，口服则可引起暂时性恶心、呕吐、食欲不振、腹泻等胃肠道反应。

1.2唑类药物唑类药物可干扰真菌细胞中麦角固醇的生物合成，使真菌细胞膜缺损，增加膜通透性，进而抑制真菌生长或使真菌死亡。氟康唑和伊曲康唑是目前临床治疗侵袭性或浅表真菌感染的主要药物，分别来源于氟康唑和伊曲康唑的新型三唑类药物伏立康唑和泊沙康唑，其抗菌谱更为广泛，在治疗侵袭性真菌感染中占有越来越重要的地位。酮康唑口服应用不良反应较多，常见恶心、呕吐等胃肠道反应，以及皮疹、头晕、嗜睡、畏光等，偶见肝毒性。极少数人发生内分泌异常，常表现为男性乳房发育，可能与本品抑制睾丸素和肾上腺皮质激素合成有关。伊曲康唑不良反应发生率低，主要为胃肠道反应、头痛、头昏、低血钾、高血压、水肿和皮肤瘙痒等，肝毒性明显低于酮康唑。由于伊曲康唑不抑制雄激素合成，故也可避免酮康唑所导致的内分泌异常。伏立康唑不良反应主要为胃肠道反应，其发生率较酮康唑低，患者更易耐受。

1.3棘白菌素类药物代表药物有卡泊芬净、米卡芬净，是新型抗深部真菌药物，为真菌细胞壁的葡聚糖合成酶抑制剂，抑制真菌细胞壁的合成。哺乳类动物（包括人类）细胞无细胞壁，故该类抗菌药物对人体的毒性较低，给药后耐受性好。棘白霉素类抗菌药物最常见的不良反应包括发热、头痛、静脉输注综合征、恶心、呕吐、潮红、肝损害、组胺释放、溶血、红斑等。发热及头痛发生率卡泊芬净高于米卡芬净，分别为35%、1%和15%、3%[5]。

2　中重度肝损害患者真菌感染的流行病学特征

中重度肝损害患者在医院内感染中，真菌感染率较高，其真菌感染常发生于呼吸系统。有调查结果显示，医院内感染中病原微生物检出率以革兰阴性菌最高，占47.00%，真菌次之，占40.00%[6]。真菌属条件致病菌，晚期肝病患者由于慢性消耗，机体抵抗力下降，抗菌药物或激素使用剂量过大或疗程过长，使得真菌生长繁殖并致病，造成肺部、肠道、泌尿道、腹腔或口腔等部位的真菌感染；上述调查中，以呼吸系统感染最多见，为68例次（55.74%），泌尿系统感染20例次（16.39%），腹腔感染18例次（14.75%），消化系统感染16例次（13.12%）。王欢[7]发现，真菌感染部位多位于呼吸道，占66.41%。而陈铿等[8]指出，59例慢加急性乙型肝炎肝功能衰竭患者中，临床诊断胆道感染39例，原发性腹膜炎18例，肠道真菌感染10例，口腔真菌感染10例，肺部感染6例。叶秋等[9]发现，急性肝功能衰竭患者最常见是引发腹腔感染，然后是呼吸系统。

肝损害患者免疫力低下，易引发真菌感染，常见的真菌类型是白假丝酵母菌。王欢[7]在肝损害患者中进行真菌分离，真菌的分离数量从2011年的61株，急剧增长到2014年的1 222株，增长了20.03倍。4年共分离真菌2 236株，其中酵母样真菌1 889株，占84.48%，丝状真菌347株，占15.52%。酵母样真菌的年分离率占绝对优势，2011年为63.93%，2012年为85.42%，2013年为84.92%，2014年为85.02%。真菌分离的种类也由2011年的15种增加到了目前的近30种。在众多真菌种类中，居首的为白假丝酵母菌（52.64%），其次为热带假丝酵母菌（13.86%）和烟曲霉菌（12.03%）。呼吸道分离的真菌种类以白假丝酵母菌为主，占35.15%，其次为烟曲霉菌，占11.09%。腹水和引流道感染是肝病患者真菌感染的特点，分离率为13.91%，感染种类以白假丝酵母菌为主（8.32%）[7]。陈铿等[8]指出，在59例慢加急性乙型肝炎肝功能衰竭患者中，明确检出病原体的共26例，其中白色念珠菌、大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌居前四位。王欢等[10]也发现，在肝损害患者中分离的1472株真菌中，包括酵母菌（1245株，84.58%）和丝状真菌（227株，15.42%），其中白假丝酵母菌占优势（809株，54.96%），其次为烟曲霉菌（195株，13.25%）、热带假丝酵母菌（153株，10.39%）和光滑假丝酵母菌（151株，10.26%）。

肝损害患者中，真菌感染与年龄有相关性，老年肝病患者医院内感染率为33.93%，非老年患者医院内感染率为14.66%[6]。

有资料表明，真菌的感染与病情的轻重有关，重型肝炎发生真菌感染的机会多，且深部真菌感染率高，为35.71%（5/14），其次是肝硬化，为 4.94%（8/162），而急慢性肝炎真菌感染率低，为2.88%（3/104），且以浅部感染为主。

谢敏等[11]提出，应用广谱抗生素和激素及侵入性诊疗操作与重型肝炎并发深部真菌感染密切相关，在186例真菌感染者中，感染前行腹腔穿刺有58例（72例次），泌尿道插管49例（56例次），深静脉穿刺20例，内镜检查12例；真菌感染前有169例（90.86%）患者接受2种以上广谱抗菌药物治疗。朱幸芳[12]发现，继发真菌感染的41例患者中，除5例外都有过腹腔穿刺和静脉穿刺等侵入性操作，10例进行过人工肝治疗，1年内有脾脏、胆囊切除手术史6例，腹水浓缩术3例，其中1例先后共进行过4种不同的操作；继发真菌感染前应用抗生素状况：除2例外，其余患者均连续或间断使用过抗生素，继发真菌感染前应用1种抗生素的6例（占15.4%），二联及以上用药者33例（占84.6%），应用抗生素最多达6种。

有关真菌感染常发生的科室，常见的科室是感染暴露风险高、免疫力低下患者所在科室，如外科、血液科。魏凌等[13]报道真菌血流感染科室分布以胸外科、血液科、ICU多见，占41.2%。

3　中重度肝损害患者应用抗真菌药物的临床现状

真菌感染多发生在免疫力低下的患者，一旦发生深部真菌感染，易导致病情复杂、加重，患者病死率高，应尽早合理使用抗真菌药物。目前，在无肝脏疾病等基础疾病状态下，研究发现，在多烯类抗真菌药物中，脂质体的两性霉素B是脂类药物中最不具有肾毒性的（14.6%），传统的两性霉素B是最具肾毒性的（33.2%），伊曲康唑是最具肝毒性的（31.5%）[14]。WANG等[15]发现，有1.5%的患者因肝毒性而停用了伊曲康唑，19.7%的伏立康唑使用者和17.4%伊曲康唑使用者提高了血清肝酶的水平，2.0%的氟康唑使用者和9.3%的棘白菌素类使用者也提高了血清肝酶水平，但不需要中止治疗。

中重度肝损害患者病情危重，机体免疫力低下，并发症多，住院时间长，极易合并感染。而真菌感染多发生在免疫力低下的患者，但真菌感染症状、体征不明显，诱因较多，诊断和治疗比较困难，诊断明确者应尽早予以抗真菌治疗，降低真菌感染的病死率。唑类抗真菌药物会增加已存在慢性肝病患者转氨酶大于200 U的风险[危险比为 4.68（95%CI 3.68～5.94）]和严重急性肝损伤的风险[危险比为 5.62（95%CI 2.56～12.35）][16]。范春蕾等[17]发现，终末期肝病继发真菌感染患者应用氟康唑抗真菌治疗安全，不良反应少，未明显加重肝损伤，无明显肾毒性。陈凯红等[18]报道氟康唑治疗重型肝炎和肝硬化合并真菌感染，治疗前谷丙转氨酶（ALT）为（219.07±649.13）U/L，治疗后为（40.41±31.10）U/L，治疗前后比较，差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗前总胆红素（TBil）为（186.22±156.69）µmol/L，治疗后为（97.68±124.51）µmol/L，治疗前后比较，差异有统计学意义（P＜0.001）。治疗后较治疗前肝生化指标显著好转，对肝功能无损害。伏立康唑治疗时，对于轻至中度肝功能不全的患者，维持剂量需减半，对于重度肝功能不全患者应用该药的剂量尚缺少报道。肝衰竭患者应用伏立康唑的安全性和适当剂量也缺乏相关数据[19]。伊曲康唑注射液具有较好的肝脏安全性，但对于有肝脏基础疾病患者或联合应用其他损肝药物时，应积极保肝治疗，并动态随访肝功能。朱利平等[20]报道使用伊曲康唑抗真菌治疗前有肝功能异常患者更易导致肝脏功能损害：在伊曲康唑治疗前，14例（14/59，23.7%）患者存在肝功能异常，ALT 增高 12例，平均（87.4±34.1）U/L（54～117 U/L），TBil增高 6例，平均 214.7 µmoL/L（26～654µmoL/L）。在应用伊曲康唑治疗过程中，14例治疗前已有肝功能异常者，10例（71.4%）出现肝损害进一步加重，其中轻度肝损害（肝功能指标仅1项或2项轻度异常，治疗前肝功能正常者治疗中ALT介于1.25～2.50倍正常值上限，或TBil介于1.0～1.5倍正常值上限；肝功能异常者ALT或TBil增加值介于0.1～1.0倍正常值上限）4例，中度肝损害（肝功能指标介于轻度和重度之间，治疗前肝功能正常者治疗中ALT介于2.6～5.0倍正常值上限，或TBil介于1.6～2.5倍正常值上限；肝功能异常者ALT或TBil增加值介于1～2倍正常值上限）2例，重度肝损害（治疗前肝功能正常者治疗中ALT＞5倍正常值上限，或TBil＞2.5倍正常值上限；肝功能异常者ALT或TBil增加值大于2倍正常值上限）4例。而45例治疗前肝功能正常者，10例（22.2%）在治疗过程中出现肝功能损害，其中轻度肝损害5例，中度肝损害4例，重度肝损害1例。统计结果显示，治疗前肝功能异常与否，与其后应用伊曲康唑发生肝损害比较，差异有统计学意义（χ2=11.54，P=0．001）。

中重度肝损害患者使用棘白菌素类抗真菌药物的应用现状：卡泊芬净引起的肝功能异常在10%以下，米卡芬净在6%以下。卡泊芬净用于中度肝功能不全患者时其药时曲线下面积（AUC）可增加76%，因此，卡泊芬净在中度肝功能不全患者中使用时需调整剂量。卓丽等[21]报道使用卡泊芬净抗曲霉菌治疗后，5例患者中2例呼吸道症状及体征好转，3例血白细胞数明显下降，2例影像学好转，最终仅有1例治愈。对于肝衰竭并侵袭性肺曲霉菌病的患者，卡泊芬净的抗曲霉菌治疗并没有导致严重药物不良反应及药物性肝损害，卡泊芬净的安全性较好。米卡芬净用于中度肝功能不全患者时药代动力学无明显变化，无须调整剂量[22]。阿尼芬净不在肝脏内代谢，而是在血液中通过缓慢的非酶降解作用，所以不需要对任何程度的肝脏功能异常患者进行剂量调整[23]。VERMA等[24]发现，阿尼芬净能在肝功能失代偿期患者、多器官功能衰竭患者和高风险肝移植者中使用。

综上所述，中度肝损害患者（以上所引用的文献并没有对患者的肝功能进行Child-Pugh评分分级）应用抗真菌药物中，多烯类抗真菌药物由于不良反应较多，较少应用于肝脏功能损害的患者，故其应用于中度肝损害患者的安全性缺乏相关证据；氟康唑应用于中度肝功能患者相对安全，不良反应少；伏立康唑应用于中度肝功能损害的患者需调整剂量，并观察患者的肝肾功能指标；伊曲康唑用于抗真菌治疗，治疗前有肝功能异常患者更易发生进一步肝损害；棘白菌素类抗菌药物，如卡泊芬净在中度肝功能不全患者中使用时需调整剂量，米卡芬净可以在肝功能损害的患者中应用，在中度肝功能不全的患者中应用时无须调整剂量。重度肝损害患者（以上所引用的文献并没有对患者的肝功能进行Child-Pugh评分分级）在应用抗真菌药物中，多烯类抗真菌药物应用于重度肝损害患者的安全性缺乏相关证据；氟康唑应用于重度肝功能患者相对安全，不良反应少；伏立康唑应用于重度肝损害患者的安全性尚缺乏相关证据；棘白菌素类抗菌药物，如卡泊芬净在重度肝功能不全患者中使用的安全性尚缺乏相关证据，但卡泊芬净在高危肝移植患者中的应用是安全的，米卡芬净在重度肝损害患者中的应用缺乏相关报道。有关常用抗真菌药物是否会造成或加重肝肾功能损害尚无前瞻性研究，有待进一步研究。

4　小　结

我国是乙型肝炎患病大国，中重度肝损害成为常见的危重症疾病，由于大量免疫抑制剂及广谱抗菌药在临床上的应用，使免疫力低下的中重度肝损害患者极易并发侵袭性真菌感染，如侵袭性念珠菌病、曲菌病、隐球菌病及肺孢子菌肺炎等侵袭性真菌病。真菌感染多为继发性感染，由机会致病性真菌引起。在正常情况下，一般不致病，但在重度肝损害情况下，以及多种原因造成患者机体免疫力低下状态下，真菌趁机生长繁殖形成病灶，并侵害周围组织或向其他部位扩散。深部真菌感染一旦发生，则导致病情复杂、加重、病死率高，也称“临终感染”[25]。因此，应高度重视真菌感染，不仅要尽早使用抗真菌药物，更应合理使用抗真菌药物，避免使本已脆弱的肝脏加重负担，故了解常用抗真菌药物的肝脏及肾脏安全性十分必要，但目前有关抗真菌药物的安全性尚缺乏前瞻性研究，为降低中重度肝损害患者真菌感染的病死率，进一步了解抗真菌药物的安全性有着重要的临床意义。