姜黄素在炎症相关性肝脏疾病中的作用机制及研究进展*

李方平，徐雪松，潘俊江　综述，龚建平△审校（.重庆渝北区医院外科400；.重庆医科大学附属第二医院肝胆外科，重庆40000）

姜黄素作为姜黄的主要活性成分，是一种来源于姜黄科姜黄、郁金、莪术、石菖蒲等中药根茎中的疏水性多酚化合物。前期研究发现，姜黄素具有显著的抗炎症、抗氧化、抗纤维化、改善胰岛素抵抗、调节脂代谢、抗肿瘤等多种保护作用，因而广泛应用于气道炎症性疾病、炎性肠病、糖尿病性肾病等多种炎症相关性疾病的治疗。近年来，已有研究发现，姜黄素在多种肝脏炎症相关性疾病的病理进程中有着重要的保护性作用。本文从姜黄素在炎症相关性肝损伤、肝纤维化、非酒精性脂肪肝（NAFLD）中的应用方面进行综述。

1　姜黄素在炎症相关性肝损伤中的作用

炎症相关性肝损伤是一种由多种肝脏炎症性疾病所引起的肝脏损伤，常见于病毒性肝炎、酒精性肝炎、自身免疫性肝炎、药物或毒物性肝损伤、肝移植后急性排斥反应、肝脏缺血再灌注损伤等。在炎症相关性肝损伤的病理过程中，多种炎症介质和趋化因子的释放、活性氧自由基的激活及线粒体或内质网损伤引起的肝细胞凋亡具有重要的意义。而姜黄素具有显著的抗炎症及抗氧化效应，因而能够有效地对上述致病因素起到良好的抑制作用。

首先，姜黄素能够通过下调多种炎症相关信号通路活性及炎症相关基因转录，有效抑制多种炎症介质、趋化因子的释放，减少多种炎症细胞的增殖与活化。顾巧丽等[1]在小鼠爆发性肝炎的研究中发现，用脂多糖内毒素（LPS）诱导的小鼠爆发性肝炎模型给予姜黄素干预后，小鼠生存率、小鼠肝功能标志物水平，肝脏CD+T细胞数量和BrdU表达、巨噬细胞MHCⅡ、CD80、CD86表达均显著下降，其机制主要是姜黄素抑制了CD4+T细胞增殖、浸润及巨噬细胞的活化。WEI等[2]发现，在乙型肝炎（乙肝）病毒感染过程中，姜黄素能够下调共价闭合环状DNA（cccDNA）相关组蛋白的乙酰化程度，从而抑制乙肝病毒的复制。

前期研究发现，过度的氧自由基引起的氧化应激在炎症相关性肝损伤的发病机制中有着重要作用，姜黄素能够有效清除过多的活性氧自由基，调节体内多种氧化应激酶的活性，起到抗氧化的作用。ABARIKWU等[3]发现，在大鼠肝脏和肾脏损伤的模型中，姜黄素能够显著对抗五倍子酸诱导的氧化应激和谷胱甘肽抵抗，进而改善由于氧化应激引起的肝脏损伤。EL-BAHR等[4]发现，在黄曲霉素B1诱导的大鼠肝损伤模型中，给予姜黄素干预后，大鼠肝功能标志物、脂肪氧化标志物的表达下降，而谷胱甘肽、过氧化氢酶、超氧化物歧化酶等抗氧化激酶的转录和表达均升高，提示姜黄素能够通过上调上述多种抗氧化性激酶基因的转录，增加机体对于氧自由基的清除和抗氧化能力，减轻肝脏损伤的程度。

另外，肝移植是终末期肝病患者最有效的治疗方式，而肝移植后肝脏缺血再灌注损伤是肝移植后常见的并发症，其引起的移植物失去功能，严重影响患者的远期生存率。前期研究发现，作为定植于肝脏中最大的巨噬细胞群体，活化的Kupffer细胞在肝移植后肝脏缺血再灌注损伤的进程中起重要作用[5-6]。在Kupffer细胞活化的过程中，核转录因子κB（NF-κB）信号通路活性的上调能够引起下游白细胞介素1β（IL-1β）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）、IL-6等多种炎症因子的转录和表达，进而引起肝细胞凋亡。近年来，研究发现，姜黄素能够抑制NF-κB信号通路活性。WANG等[7]发现，姜黄素能够通过抑制Toll样受体4（TLR4）/NF-κB信号通路活性，显著减少上清液中IL-1β、TNF-α、IL-6及肝功能标志物的表达，减轻肝细胞凋亡，缓解肝脏缺血再灌注损伤的程度。XIE等[8]发现，在LPS诱导的大鼠急性肝损伤模型中，姜黄素通过抑制NF-κB通路活性，显著改善大鼠肝脏病理变化，降低肝功能标志物水平及TNF-α水平。

2　姜黄素在肝纤维化中的作用

肝纤维化是各种慢性肝病进展到肝硬化的重要病理阶段，是多种致病因素引起肝脏损伤后的一种不完全修复，其主要病理特征是正常肝小叶结构破坏及大量胶原等细胞外基质沉积。值得注意的是，肝纤维化是一个可逆过程，而当肝纤维化进展到肝硬化后则不可逆转。因此，及时在肝纤维化阶段干预对于肝硬化的防治显得尤为重要。

首先，对于肝纤维化的防治在于积极治疗原发疾病，包括病毒性肝炎、酒精性肝病、自身免疫性肝炎等。QIN等[9]认为，姜黄素能够通过抑制病毒基因转录，从而有效对抗乙肝病毒及丙型肝炎病毒感染。LU等[10]发现，姜黄素能够促进血红素加氧酶1表达及抑制AKT通路的活性，抑制丙肝病毒的复制。JIN等[11]认为，作为一种广泛存在于人类正常饮食中的酚类物质，较传统的免疫抑制药物相比，姜黄素在避免过多不良反应的同时，还能够有效抑制和预防自身免疫性肝炎等慢性炎症性功能紊乱疾病的发生、发展。

肝星状细胞（HSC）是一种重要的肝脏间质细胞，位于Disse间隙内，紧贴着肝窦内皮细胞和肝细胞。在各种致纤维化因素的影响下，HSC被激活，向肌成纤维细胞样细胞转化，分泌以大量胶原纤维为主的细胞外基质，形成肝纤维化和肝小叶结构破坏的基础。因此，有效抑制HSC的激活，促进HSC的凋亡清除，从而减少以胶原纤维为主的细胞外基质沉积对于肝纤维化的逆转有重要意义。近年来，多项研究发现，姜黄素在抑制HSC激活，促进HSC凋亡清除方面有重要作用。ZHANG等[12]发现，通过抑制CXCL12/CXCR4生物轴，姜黄素能够显著改善HSC的激活和迁移，降低α平滑肌肌动蛋白和RhoA的表达，从而改善肝纤维化的程度和肝功能。HSC激活的过程中，出现特征性的细胞内脂滴消失、类维生素A蓄积下降及脂质和类维生素A代谢相关基因失调[13]。CHEN等[14]发现，姜黄素能够激活NF-E2相关因子（Nrf2）信号通路的活性，从而增加活化HSC内脂质蓄积，并改善脂质和类维生素A代谢相关基因失调，促使HSC向脂肪细胞型转变，从而逆转HSC的激活。在HSC清除的过程中，自然杀伤细胞（NK细胞）起重要作用。KINGER等[15]发现，姜黄素能够促进HSC的衰老，并且上调主要组织相容性复合物Ⅰ相关基因A和UL16连接蛋白等NK细胞活性配体的表达，提高NK细胞对衰老HSC的敏感性，促进衰老HSC的清除。

除了直接分泌以胶原纤维为主的细胞外基质外，HSC还能够通过细胞收缩，分泌多种血管活性物质，引起肝血窦结构改变，促进病理性血管形成，加剧肝纤维化向肝硬化的转变。BLANER等[16]发现，姜黄素能够通过干扰血小板源性生长因子-β受体（PDGF-βR）/细胞外调节蛋白激酶（ErK）和mTOR信号通路活性减轻HSC中VEGF的表达，并通过激活增殖物活化受体c（PPARc）抑制HSC的成血管能力。

3　姜黄素在NAFLD中的作用

NAFLD是指除酒精外和其他明确的损肝因素所致的肝细胞内脂肪过度沉积为主要特征的临床病理综合征，与胰岛素抵抗和遗传易感性密切相关的获得性代谢应激性肝损伤。包括单纯性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）及其相关肝硬化。

姜黄素具有调节脂质代谢的能力，从而起到减轻肝细胞内脂质沉积的作用。FENG等[17]发现，在大鼠NAFLD模型中，较传统降脂药物洛伐他丁，姜黄素与黄连素连用能够更有效地减轻体重和内脏脂肪含量，并且降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、碱性磷酸酶（ALP）、丙二醛（MDA）、LPS等生物学标志物的含量，同时，SREBP-1c、pErK、TNF-α、磷酸化 C-JUN 氨基末端激酶（pJNK）等表达也下降，提示姜黄素和黄连素连用能够通过抑制氧化应激和炎症浸润，调节脂肪代谢，有效地缓解NAFLD进程。PAN等[18]发现，在肥胖小鼠模型中，给予姜黄素处理后，肥胖小鼠体重、体脂及血脂水平均显著下降，同时，三酰甘油脂肪酶，激素敏感性脂肪酶及过氧化物酶体增殖物激活受体-γ（PPAR-γ）信号通路的活性均升高，提示姜黄素能够有效调节糖脂代谢紊乱。ZENG等[19]发现，在小鼠高脂饮食模型中，应用姜黄素干预能够恢复由高脂饮食诱导的FGFR1编码基因、PPARα-PGC1α轴表达降低，并且恢复FGF21对于pErk的敏感性，缓解高脂饮食引起的FGF21抵抗，从而起到调节脂肪代谢的作用。

姜黄素对于NAFLD的保护性效应还与其抗炎症、抗氧化、增加胰岛素敏感有关。AFRIN等[20]发现，在小鼠NASH模型中，姜黄素显著减少了干扰素γ（IFN-γ），IL-1β诱导蛋白等氧化应激和促炎症因子的表达，并且高迁移率族蛋白 1（HMGB1）、TLR4、NF-κB 等转录表达也显著下降，提示姜黄素能够经抑制HMGB1-NF-κB的转录，从而缓解NASH进程。LI等[21]发现，姜黄素能够通过上调Nrf2活性，发挥其减少脂肪蓄积、改善胰岛素抵抗及抗炎症的效应，减轻NASH中肝脏损伤的程度。TANG等[22]认为，姜黄素能够增加HSC中AGER1基因的表达，同时抑制RAGE基因的表达，消除HSC中糖基化终产物的蓄积，减轻HSC的激活，从而缓解NASH向肝硬化的进展。HISMIOGULLARI等[23]发现，在CCl4诱导的NASH模型中，给予姜黄素干预后，肝细胞内脂肪蓄积以及丙二醛含量均显著下降，提示姜黄素能够减轻NASH中氧化应激带来的肝脏损伤。GENG等[24]发现，在LO2细胞中，姜黄素能够通过抑制JNK、MAPK、NF-κB信号通路活性，改善由双酚A引起的胰岛素抵抗和糖耐量异常。ZHAO等[25]发现，姜黄素能够有效降低高脂饮食小鼠血清胆固醇、三酰甘油、LDL-C的含量，改善胰岛素抵抗现象，其机制主要是抑制Notch1信号通路活性，同时上调了PPAR-γ、PPAR-α等脂肪酸氧化相关基因的表达。

4　姜黄素制备技术及衍生物的研究

传统姜黄素由于其具有水溶性小，生物利用度低，体内代谢快等缺点，限制了其在治疗肝脏炎症相关性疾病中的应用。因此，为了提高其在临床中的治疗效果，姜黄素提取技术的改进及姜黄素衍生物的开发显得尤为重要。蔡大可等[26]发现，运用聚乙二烯-400作为姜黄素溶剂，较水溶剂相比，其溶解度明显提高，但是在水溶剂中，姜黄素肝肠循环明显提高，总体上，水溶剂能够提高姜黄素在体内的生物利用度。HUANG等[27]发现，应用姜黄素水解衍生物能够有效地改善由于糖蛋白引起的药物外排，从而提高其在细胞内的有效浓度，增强了细胞对于姜黄素的敏感性。黄燕芬等[28]发现，姜黄素水解衍生物能够通过下调c-Myc的表达，引起Bcl-2蛋白表达减少，FasL蛋白表达增加，从而促进肝癌细胞的凋亡。

5　展　望

由于具有抗炎症、抗氧化、抗纤维化、改善胰岛素抵抗、调节脂代谢、抗肿瘤等多种保护作用，姜黄素在炎症相关性肝损伤、肝纤维化、NAFLD等多种肝脏炎症相关性疾病中具有治疗意义和应用价值。随着研究人员对姜黄素在肝脏各种炎症相关性疾病中作用机制的研究，优良制备技术的开发，有效衍生物的研制，姜黄素在肝脏炎症相关性疾病中的应用将得到更广泛的认可。