抗结核药物所致肝损伤临床研究进展*

赵　红，范　颖　综述，谢　雯审校（首都医科大学附属北京地坛医院肝病中心，北京100015）

世界卫生组织的数据统计显示，中国仍然是结核病的高负担国家[1]，结核病患者数量居世界第3位[2]。异烟肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺是目前一线抗结核药物，是结核病的主要治疗方案。其中药物性肝损伤（DILI）是在结核病治疗过程中最为重要且危害较大的不良反应之一，甚至导致部分患者因此而中止抗结核治疗，引起广大临床医生的关注和重视。本文将抗结核药物所致肝损伤的流行病学、危险因素、临床表现、治疗及预后相关的研究成果介绍如下。

1　抗结核药物所致肝损伤的流行病学

文献报道，抗结核药物导致肝损伤发生率为2.0%～28.0%[3]，发生率差异较大可能与结核药物多为多药联合应用、对于DILI的定义不尽相同、研究人口的差异性及监测方法的不同有关。种族、社会经济状况、地理位置、病毒性肝炎的流行等因素也可能是造成发生率差异较大的原因。GAUDE等[4]对印度的3 900例肺结核患者进行抗结核治疗后，150例在国家结核病控制规划（RNTCP）下进行短程化疗发展为DILI，DILI的患病率为3.8%。国内一项关于DILI的meta分析显示，抗结核药物在1999—2005年是DILI的首要病因，其构成比为26.54%，2006—2012年抗结核药物所占比例下降，构成比为20.57%，居第2位[5]。但是在抗结核药物导致肝损伤住院患者中出现肝衰竭的比例较高，应该引起重视[6]。

2　抗结核药物所致肝损伤的发病机制

DILI的发病机制比较复杂，经常有多种因素先后或共同参与。抗结核药物导致肝损伤也是如此。首先是抗结核药物的直接毒性作用，抗结核药物进入体内，在多种药物代谢酶的作用下在肝脏内进行代谢，部分代谢产物具有肝毒性，当代谢产物超出肝脏的解毒能力时往往会出现肝损伤。同时抗结核药物及其代谢产物还可以导致变态反应，引起免疫介导的肝损伤。抗结核药物及其代谢产物还可以活化多种炎症因子，促进肝细胞的凋亡和坏死。

抗结核药物在代谢过程中产生的具有肝脏毒性的代谢产物对肝脏的直接损伤是肝毒性的主要发病机制，主要有超氧化物歧化酶系、硫氧还蛋白还原酶系参与，导致肝细胞和线粒体损伤，最终导致肝细胞的凋亡。有研究报道，Ⅰ相代谢酶细胞色素P450的基因多态性与抗结核药物导致肝损伤的易感性相关[7]。N-乙酰基转移酶2及谷胱甘肽S转移酶M1等Ⅱ相代谢酶的基因多态性可以引起抗结核药物肝损伤的易感性改变。还有参与药物代谢的药物转运蛋白，也可以引起药物代谢产物的功能改变，影响药物在体内的吸收、分布等过程，导致抗结核药物肝损伤的发生。不同类型的人类白细胞抗原可以与抗结核药物及其代谢产物结合，形成的免疫复合物被免疫系统识别，从而导致免疫损伤。研究报道，人类白细胞抗原-DQA1*0102等位基因缺失或HLA-DQB1*0201等位基因存在为抗结核药物所致DILI的独立危险因素[8]。以上文献报道的这些易感基因与抗结核药物导致肝损伤的发生相关，可以部分解释抗结核药物所致DILI的分子机制。目前，对于是否能通过检测遗传易感基因提前发现结核病患者中容易出现肝损伤的人群尚为时过早。主要因为这些研究部分为动物实验，人类相关的临床研究病例数较少，尚需要对抗结核药物导致肝损伤的发病机制进行深入研究[9]。

3　抗结核药物所致肝损伤的危险因素

既往文献报道，高龄、女性、酗酒、慢性乙型肝炎病毒（HBV）或丙型肝炎病毒（HCV）感染、营养不良可以增加抗结核药物导致肝损伤的风险[10-11]。南非的一项随机化试验发现，在社区范围内用异烟肼预防性治疗肺结核时肝损伤的发生率与饮酒史有关[12]。既往报道女性在接受抗结核治疗时，发生肝毒性的危险性会增加[13]。研究报道，有酗酒、病毒性肝炎等基础肝脏疾病时发生药物肝损伤的概率增加[11]。中国的一项研究表明慢性HBV感染患者（其中约26%是乙型肝炎E抗原HBeAg阳性）与非HBV携带者相比，肝组织学损伤较重[14]，也有研究显示存在慢性肝病基础并不影响抗结核药物肝损伤的发生及严重程度[15]。

抗结核治疗多为多种药物联合应用，多药联合应用导致发生肝损伤的概率增加。既往文献报道异烟肼、利福平联合用药其肝损害有协同效应，损害程度明显增加[16]。异烟肼、利福平联合时，肝损害发生率明显高于单用其中一种。一项纳入3 007例肺结核患者的研究发现，利福平和异烟肼治疗的患者DILI的发生率为0.8%，加用吡嗪酰胺后该比例增至2.8%，提示利福平、异烟肼、吡嗪酰胺三联用药可增加DILI的发生风险[16]。

4　抗结核药物所致肝损伤的临床表现及诊断

抗结核药物导致肝损伤发生时间从服药后4 d至3月均可出现，平均时间约1月左右。提示临床医生从抗结核药物应用开始就需要密切监测患者肝功能情况。与其他药物导致的肝损伤相同，抗结核DILI的临床表现多样，无特异性，可以表现为无症状性肝功能异常，也可以呈现急性肝炎的表现，甚至可以出现急性肝衰竭。患者多以乏力、食欲减退、尿黄等症状为主要表现。既往一项前瞻性研究表明，抗结核药物肝损伤患者男性年龄偏大者易患胆汁淤积性疾病，而女性相对较年轻，而且更易出现肝细胞损伤[17]。部分患者伴发热、皮疹、嗜酸性粒细胞增多，提示部分患者可能对抗结核药物或代谢产物存在过敏反应，需警惕严重肝损伤的发生。

目前，抗结核药物导致肝损伤的诊断仍然是排他性诊断，可以参考Roussel Uclof因果关系评估法（RUCAM）评分量表，主要从用药史、病程长短和肝脏生化指标的异常、危险因素、合并用药、排除非药物性因素导致的肝损伤，结合药物既往的肝毒性文献报道和是否存在再激发现象几个方面进行评分，＞6分可以考虑DILI的诊断。对于不能明确的患者可以考虑进行肝活检协助诊断。

DILI诊断相关生物学标志物仍是研究的热点。CHURCH等[18]对于microRNA-122、谷氨酸脱氢酶（GLDH）、总角蛋白18等14个可能成为诊断DILI的候选生物标志物进行了相关研究。研究从健康志愿者、服用潜在肝毒性药物的受试者和DILI患者的血清或血浆中分析并测定了microRNA-122、GLDH、总角蛋白18等14个血液学指标的水平。结果表明与健康志愿者相比，DILI患者中大多数候选血液指标水平显著改变。GLDH与谷丙转氨酶（ALT）的相关性比microRNA-122更接近，因此，GLDH在DILI的诊断方面可能比microRNA-122更有价值，但是还需要大规模的前瞻性研究对这些生物标志物进行系列评估，以明确其对于DILI的诊断价值。

5　抗结核药物所致肝损伤的治疗

抗结核药物导致肝损伤的治疗原则与其他DILI的治疗原则相同。首先需要及时停用可疑的肝损伤药物，目前，抗结核药物的停药标准可以参考美国食品和药品监督管理局（FDA）在2013年制定的药物临床试验中出现DILI的停药原则。由于机体对于抗结核药物存在适应性，仅有血清ALT或谷草转氨酶（AST）升高无明显症状时并不需要立即停药，但是如果出现血清总胆红素或国际标准化比值（INR）的持续升高时，继续用药有导致肝损伤加重甚至急性肝衰竭的风险，但是停药前应该评估抗结核治疗疗程是否充足，结核病是否继续进展，甚至危及生命。充分权衡利弊，并与患者进行交流，做出是否停药的决定。在原发疾病必须治疗时可以考虑换用其他药物。

出现严重DILI时需要进行药物治疗，2004年美国FDA批准N-乙酰半胱氨酸用于对乙酰氨基酚导致的严重肝损伤的治疗，此后的研究表明，N-乙酰半胱氨酸可以提高非乙酰氨基酚导致的急性肝衰竭患者的生存率。现在美国肝病学会和美国胃肠病学院均推荐N-乙酰半胱氨酸用于早期急性肝衰竭的治疗[19-20]。目前，国内尚缺少N-乙酰半胱氨酸治疗抗结核药物导致肝损伤的大规模临床研究。糖皮质激素可以用于超敏者自身免疫现象明显的DILI治疗，但应用前需要充分考虑对于结核病的影响及可能的不良反应。异甘草酸镁是我国FDA批准用于急性DILI治疗的药物，尤其是对于ALT升高明显的患者[21]。双环醇、水飞蓟素及其他甘草酸制剂也可以用于DILI的治疗，熊去氧胆酸和腺苷蛋氨酸可以用于伴胆汁淤积DILI患者的治疗。这些药物的确切疗效尚需要大规模的临床研究进行验证。

对于出现急性肝衰竭或亚急性肝衰竭的患者，因预后极差，可以考虑进行肝移植。

6　抗结核药物所致肝损伤的预后

多数抗结核药物肝损伤患者停药后肝功能可以恢复，但严重肝损伤的病例并不少见，急性或亚急性肝衰竭的比例甚至达到25%左右[22]。随着临床医生对于DILI的不断重视，在抗结核治疗过程中密切监测肝功能变化，及时停药或调整治疗方案，抗结核药物导致严重肝损伤的比例较前下降。但是一旦出现肝衰竭，患者预后极差，如不能及时进行肝移植，存活率仅为23%～60%[23]。

我国人口众多，结核病患者数量居高难下，抗结核治疗药物种类有限，用药时间长，因此抗结核药物所致的肝损伤仍需重视。强调在抗结核药物应用期间应密切监测患者肝功能变化，尽量做到及时发现，规范治疗。