药物性肝损伤：老话题，新热点*

赵　红，王　琦　综述，谢　雯审校（首都医科大学附属北京地坛医院肝病中心，北京100015）

药物性肝损伤（DILI）是指由各类处方或非处方的化学药物、生物制剂、传统中药、天然药、保健品、膳食补充剂及其代谢产物乃至辅料等所诱发的肝损伤。据统计，DILI发生率高居所有药物不良反应之首，是最常见和最严重的药物不良反应之一，重者可致急性肝衰竭甚至死亡。

2014年美国胃肠病学院（ACG）发布《特异质性药物性肝损伤诊断和治疗指南》[1]是首部关于特异质性DILI的诊治指南；其后中华医学会肝病学分会药物性肝病学组发布中国首部《药物性肝损伤诊治指南》[2]，2018年欧洲肝病学会（ESAL）颁布了首部DILI防治指南，但正式定稿文本尚未公布。三大指南均分别对DILI的定义、流行病学、危险因素、发病机制、临床分型和表现、实验室、影像学和病理检查及诊断、鉴别诊断、治疗、预后、预防、管理和展望进行了全面描述。

其后，各个学科中关于DILI的相关指南及共识陆续发表[3-6]，提示DILI相关研究日益受到重视，DILI这一老话题，在近5年内随着多部指南及共识的发表，关于DILI的流行病学、发病机制、诊断标准、治疗药物，以及中草药所致的DILI等内容成了临床研究的新热点。

1　DILI的流行病学：发病率数据缺乏

由于缺乏普通人群的大规模DILI流行病学数据，目前，DILI的确切发病率尚不明确。冰岛报道DILI的发病率估计在19/100 000[7]，法国报道DILI的发病率估计在13/100 000[8]。我国人口高达13亿，临床用药种类繁多，应用中草药、中药汤剂及膳食补充剂者人口众多，并且人民群众及医务人员对药物安全性问题，尤其是中草药可能具有的毒性反应认识欠清楚，对上市后药物出现的药物不良反应，比如，DILI的报告缺乏规范的报告体系，现在对DILI的诊断缺乏特异性较高的诊断指标，认识不清，导致我国DILI的发生率呈逐年上升趋势[9]。

中华医学会肝病学分会药物性肝病学组在2015年组织全国33个省市及自治区不同级别医院进行的2012—2014年住院患者DILI回顾性研究结果即将发表，将提供中国的相关数据，今后应该进行更多相关前瞻性研究了解流行病学现状。

具有潜在肝毒性、可以导致DILI的药物种类现在全球报道有1 100种以上[10]，中西方之间因为用药差异，报道导致DILI的药物类别差异较大。在欧美等发达国家，尤其是美国，最常见导致DILI的药物为非甾体类抗炎药（NSAIDs）、抗感染药物、抗肿瘤药物等，尤其是近年来方兴未艾的程序坏死因子（PD-1）及细胞毒性T淋巴细胞相关抗原（CTLA-4）等药物[11-15]。美国食品和药品监督管理局（FDA）于2011年3月25日批准伊匹利特（ipilimumab）用于治疗晚期黑色素瘤，但在上市3年后，此药已有报道导致50余例严重的肝脏损伤，因为没有其他更好的药物，因此FDA给予警告，提示在必须使用此类药物时应高度关注其对肝脏的不良反应[16]。

在中国，导致DILI的药物中，高居首位的为中草药，其次为抗结核药物，与欧美国家之间有较大差异。此外，现在中外学者均很关注膳食补充剂导致DILI的问题，在美国统计的导致DILI种类中，膳食补充剂所致的可以占到16%[17-19]。

既往DILI的临床研究中发现，同一种药物可导致不同类型的肝损伤。不同药物也可导致相同类型肝损伤，在临床上尤其应高度关注。

DILI的危险因素包括遗传学因素、药物因素和环境因素3个方面[8]。遗传学因素主要是指人类白细胞抗原系统（HLA）等的基因多态性与DILI相关，此外，药物代谢酶、药物转运蛋白也可能与危险因素相关。不同种族的患者对DILI的易感性可能存在差异。HLA基因检测在将来可能有助于DILI的诊断，但目前阶段，仅限于非常有限的选择性药物，比如氟氯西林、阿莫西林克拉维酸、特比萘芬和噻氯匹定等。目前，在临床研究中有进行HLA基因检测帮助诊断的研究报道[20-22]，但在欧洲DILI临床诊断及治疗指南中，不建议推广至其他药物进行广泛的基因检测用于相关DILI的诊断。高龄、女性、妊娠、慢性肝病基础、过量饮酒、肥胖等是DILI可能的非遗传学高危因素，需要引起警惕。药物因素是指药物的化学性质、剂量、疗程，以及药物之间的相互作用可影响到DILI的潜伏期、临床表型、病程和结局。环境因素主要包括过量饮酒，可能增加某些药物引起DILI的风险[2]。

2　DILI的临床分型和表现

2.1临床分型

2.1.1发病机制分型DILI根据发病机制可以分为特异质型和固有型[2]。特异质型DILI具有不可预测性，在临床上更为多见，临床表现个体差异显著，并且与药物剂量常无明显相关性。固有型DILI具有可预测性，与药物剂量密切相关，潜伏期短，个体差异不显著。

因为药物安全性问题现在已经引起高度关注，对于与临床使用剂量有密切关系的固有型DILI，目前，各国药品监督管理部门会定期发布相关信息，给予警告、黑框警告及退市等预防性处置，现在已相对少见。

对于特异质型DILI，临床上可分为免疫特异质性DILI和遗传特异质性DILI。免疫特异质性DILI临床上可有不同表现，一种是超敏性，通常起病较快（用药后1～6周），临床表现为发热、皮疹、嗜酸性粒细胞增多等，再次用药可快速导致肝损伤；另一种是药物作为半抗原诱发的自身免疫性损伤，临床上常称之为药物诱导性自身免疫性肝炎（AIH），临床表现多样，体内可能出现多种自身抗体，对激素治疗反应较为敏感，在临床表现上难于与经典AIH相鉴别，通常需行肝脏穿刺术，通过病理组织学检查来进行鉴别。

遗传特异质性DILI通常无免疫反应特征，起病较为缓慢，再次用药时可能出现类似临床表现。

2.1.2病情恢复速度分型DILI在临床上根据病情是否快速恢复，可以分为急性DILI和慢性DILI。慢性DILI是指DILI发生6个月后，血清酶学指标仍然持续异常，或存在门静脉高压或慢性肝损伤的影像学和组织学证据。现有研究报道，DILI患者如果在DILI发生后第2个月，总胆红素（TBil）及碱性磷酸酶（ALP）仍持续升高，应关注此患者有可能成为慢性DILI[19]。此外，药物诱导的AIH患者出现慢性DILI的概率升高，胆汁淤积型DILI患者出现慢性化的可能性增加。美国药物性肝损害网络（DILIN）报告显示，DILI患者中，6%～20%的患者可进展为慢性DILI[19]。

2.1.3受损靶细胞分型DILI根据受损靶细胞类型可分为肝细胞损伤型、胆汁淤积型、混合型和肝血管损伤型。

DILI是肝细胞受损所致还是胆管细胞受损所致的胆汁淤积型，在临床上主要依据R值进行分类，R=[谷丙转氨酶（ALT）实测值/ALT（ULN）]/[ALP实测值/ALP（ULN）]。2018年欧洲肝病学会颁布的DILI诊断及治疗指南中明确规定，DILI的分类应根据DILI首次检测到的肝酶升高进行R值的计算，进而区分出此次的DILI是肝细胞损伤型、胆汁淤积型，还是混合型[23]。

肝细胞损伤型是指ALT≥3 ULN，且R≥5；胆汁淤积型是指 ALP≥2 ULN，且 R≤2；混合型是指 ALT≥3 ULN，ALP≥2 ULN，且 2＜R＜5。如果ALT和ALP 达不到上述标准，则称为“肝脏生化学检查异常”，而不能诊断为DILI。

肝血管损伤型DILI既往认为临床相当少见，发病机制尚未确定，主要是药物导致肝窦、肝小静脉和肝静脉主干及门静脉等的内皮细胞受损所致。临床上可见于含有吡咯双烷生物碱的草药，如千里光、土三七及某些化疗药物等导致的肝窦阻塞综合征（HSOS）/肝小静脉闭塞病（HVOD）、紫癜性肝病（PH）等。现在已引起临床高度关注[24]。

2.2临床表现DILI的临床表现，总体来说缺乏特异性。不同药物，不同人群，同样的药物在不同人群中的临床表现差异巨大。使用药物后至出现临床症状的潜伏期差异很大，可短至1 d至数日，长达数月。多数患者可无明显症状，仅有血清肝脏生化指标的异常。部分患者可有食欲减退、乏力、厌油、肝区胀痛及上腹不适等消化道症状。淤胆明显者可有全身皮肤黄染、大便颜色变浅和瘙痒等。少数患者可有发热、皮疹、嗜酸性粒细胞增多甚至关节酸痛等过敏表现，还可能伴其他肝外器官损伤的表现。病情严重者可出现急性肝衰竭（ALF）或亚急性肝衰竭（SALF）表现。在美国DILIN统计数据中，因ALF需要进行肝脏移植的患者中，DILI所致占到56%，尤其多见于对乙酰氨基酚所致的急性药物性肝衰竭[19]。

慢性DILI的临床表现多样，可表现为慢性肝炎、肝纤维化、代偿性和失代偿性肝硬化，在药物诱导的AIH患者中，可以出现肝外表现，也有部分患者可以表现为慢性肝内胆汁淤积，以及胆管消失综合征（VBDS）等[25-26]。少数患者还可出现HSOS表现及肝脏肿瘤等。土三七所致HSOS，在部分患者可进展迅速，出现腹水、黄疸、肝脏肿大等表现，如果未能及时诊断，预后欠佳[2]。

3　实验室、影像和病理检查

DILI是典型的需要排除其他疾病而做出诊断的疾病，因此，在临床上首先需要确定是否出现肝损伤，肝损伤与所用药物的因果关系判断尤为重要，同时应该依据受损细胞类型及DILI发病机制进行分型，进行相关影像学检查，在仍然不能明确诊断的情况下，应该进行肝脏活体组织检查明确诊断。DILI的病理损伤类型可以见于所有的肝损伤的病理表现，且缺乏特异性，需要临床医生及病理医生共同做出诊断。

4　DILI的诊断

DILI的诊断目前仍为排他性诊断。诊断主要包括以下方面：（1）确认存在肝损伤，其次排除其他肝病，肝活检组织学检查有助于诊断和鉴别诊断；（2）可通过因果关系评估来确定肝损伤与可疑药物的相关程度。推荐Roussel Uclaf因果关系评估法（RUCAM）评分量表作为临床实践中DILI临床诊断的应用量表：＞8分为极可能（Highly probable），6～8 分为很可能（Probable），3～5 分为可能（Possible），1～2分为不太可能（Unlikely），≤0分为可排除（Excluded）；（3）判断DILI的临床分型及严重程度。

在DILI的临床诊断中应该关注存在自身免疫表现患者的确定诊断，在此类患者中实际上有着明确的异质性：第一是在已有AIH的基础上因为用药导致出现DILI，可以导致原有疾病的加重；第二是药物作为半抗原诱导的AIH样表现；第三是具有类似自身免疫表现的DILI。在此类患者中，通常需要进行肝脏组织学检查明确诊断，必要时进行激素及免疫抑制剂治疗，需根据治疗的反应最终做出相应诊断。

5　DILI的治疗

DILI目前仍然缺乏特效的治疗方法，最重要的是发现可疑导致肝损伤的药物时，必须及时停用。根据DILI的临床类型选用适当的药物治疗，在病情进展至肝衰竭的重症患者，需要及时考虑肝移植挽救患者生命。

5.1及时停用可疑的肝损伤药物首先需要强调及时停用可疑的肝损伤药物是DILI最为重要的治疗措施。但因为患者所用药物可能为多种，在我国，中草药及中成药中成分相对复杂，很难及时确定药物与肝损伤间的因果关系，在此背景下，应该尽快停用一切可疑药物。

关于何时停药的客观标准可以参考美国FDA于2013年制定的药物临床试验中出现DILI的停药原则。出现下列情况之一应考虑停用肝损伤药物：（1）血清ALT 或 AST＞8 ULN；（2）ALT 或 AST＞5 ULN，持续 2周；（3）ALT 或 AST＞3 ULN，且 TBil＞2 ULN 或国际标准化比值（INR）＞1.5；（4）ALT 或 AST＞3 ULN，伴逐渐加重的疲劳、恶心、呕吐、右上腹疼痛或压痛、发热、皮疹和（或）嗜酸性粒细胞增多（＞5%）。

5.2根据DILI的临床类型选用适当的药物治疗DILI

5.2.1N-乙酰半胱氨酸（NAC） NAC是针对乙酰氨基酚中毒的特效药物，2004年美国FDA批准用来治疗对乙酰氨基酚引起的固有型DILI。NAC可清除多种自由基，人们认为NAC对于非对乙酰氨基酚导致的DILI也是有效的，但是并没有太多证据支持。

5.2.2糖皮质激素糖皮质激素对DILI的疗效尚缺乏随机对照研究。糖皮质激素治疗DILI需要严格掌握治疗适应证，对于超敏或自身免疫征象明显且停用肝损伤药物后生化指标改善不明显或甚至继续恶化的DILI患者，排除糖皮质激素治疗禁忌证，在充分权衡利弊、告知患者相关风险情况下可以考虑应用糖皮质激素；对初次发病、用药史明确、自身免疫特征明显而不能排除AIH患者，在停用可疑药物后，可考虑糖皮质激素治疗。DILI相关ALF治疗中是否应用激素尚存在争议，缺乏高级别证据的支持。糖皮质激素治疗DILI时需要选择合适的病例、适当的治疗时机，斟酌最佳的治疗剂量，并强调病情缓解后逐渐减量直至停药；在治疗过程中密切监测不良反应。如随访过程中未再次应用肝损伤药物病情复发则建议进行肝脏穿刺活检，明确诊断为DILI还是AIH。

5.2.3抗炎保肝类药物中国食品和药品监督管理局（CFDA）最近批准异甘草酸镁可用于急性ALT明显升高的急性肝细胞型DILI或混合型DILI的治疗。经验表明，甘草酸制剂、双环醇、水飞蓟素可用于轻-中度肝细胞损伤型DILI和混合型DILI的治疗。熊去氧胆酸、腺苷蛋氨酸可用于胆汁淤积型DILI的治疗。但是上述药物的确切疗效尚有待高级别的循证医学证据支持。需要强调的是不推荐2种以上保肝抗炎药物联合应用，也不推荐预防性用药来预防或降低DILI的发生。

5.3病情进展至肝衰竭的重症患者需考虑肝移植药物相关ALF/SALF的病死率高，对于出现肝性脑病和严重凝血功能障碍的ALF/SALF，以及失代偿性肝硬化患者，可考虑肝移植。

5.4关注肝病治疗过程中对其他器官的影响2013年推出的以索菲布韦为代表的直接抗病毒治疗（DAA）对丙型肝炎病毒（HCV）感染者进行治疗，彻底改变了既往慢性丙型肝炎患者治疗疗程长、治愈率低、干扰素联合利巴韦林不良反应发生率高等弊端，在12～24周治疗过程中90%以上患者可以获得持续病毒应答率。

但在临床治疗过程中，目前报道3例DAA前基线肾功能正常的患者，接受实体器官移植后，诊断为慢性丙型肝炎，开始接受丙型肝炎的DAA后，出现蛋白尿，且肾活检提示为局灶性节段性肾小球硬化症，该病是以蛋白尿为特征的一种临床病理诊断[27-29]。在实体器官移植患者中，针对HCV的DAA过程中出现肾脏功能的损伤，已经成为临床的新挑战，应该引起临床医生的关注。

随着CFDA对药物临床使用过程中相关不良反应监测的高度关注，我国对新药临床研究过程中的药物安全性已有严格的防控政策及制度要求，但是在既往对已上市药品的不良反应监控中，尤其是DILI发生的预防预警工作，由于DILI疾病的自身特点，至今未能得到很好的控制。

我国人口众多，不规范用药情况较为多见，尤其民众有自行服用中草药的习惯，导致DILI发病率逐年上升。因此，应该关注临床合理用药，避免滥用药物。临床工作中在及时诊断DILI的基础上进行规范治疗，对于改善患者预后、合理使用医疗资源具有重要意义。