慢性心力衰竭患者血清TBA水平与心室重构及炎症反应的相关性

张蕾，李跃，何立娟，刘美清，曾小莉，袁慧

慢性心力衰竭（心衰）指心肌损伤引起心脏结构和功能异常改变，导致心排出量减少引起周围组织器官低灌注的临床综合征，是心肌病、心肌梗死等多种心血管疾病的终末阶段[1,2]。慢性心衰致残率和致死率较高，其5年生存率低于卵巢癌、乳腺癌等多数恶性肿瘤[3]。早期诊断慢性心衰并及时制定针对性治疗方案，对改善患者病情，提高预后有着重要意义。心室重构是慢性心力衰竭发生的主要病理机制，而炎症反应参与了心衰的发生、发展过程[4,5]，寻找与心室重构及炎症细胞因子相关的指标，对辅助早期诊断慢性心衰及评估病情严重程度有重要的临床价值。总胆汁酸（TBA）是由肝细胞合成并分泌的含多种成份的有机酸，参与了机体胆固醇代谢、脂质转运和吸收等生理过程。研究发现，TBA介导了机体的炎症反应，与动脉粥样硬化等心血管疾病的发生发展密切相关[6]。而对TBA在慢性心衰发病过程中的作用，目前相关研究比较少。本研究通过测定患者血清TBA水平，来探讨其与心室重构及炎症反应的关系，以期找到一种可早期辅助临床评估慢性心衰患者病情严重程度的指标。

1 资料与方法

1.1 一般资料收集2016年8月～2018年2月于首都医科大学附属北京安贞医院收治的123例慢性心力衰竭患者为病例组。纳入标准：①临床症状和体征符合《内科学》中慢性心衰的诊断标准[7]，心脏彩超提示为慢性心衰；②进入研究前1个月内未服用抗感染药物及其它可能影响本研究结果的药物。排除标准：①急性心肌梗死、急性心力衰竭、缩窄性心包炎等心脏疾病；②肝、肾功能障碍者；③急、慢性感染性疾病；④自身免疫性疾病；⑤恶性肿瘤。按照美国纽约心脏病学会（NYHA）[8]标准将患者分为NYHA Ⅱ级组（n=47）、NYHA Ⅲ级组（n=41）、NYHA Ⅳ级组（n=35）。其中，NYHA Ⅱ级组47例，男性25例，女性22例；年龄53～80岁，平均（64.9±5.3）岁；体质量指数（BMI）（23～30）kg/m2，平均（24.7±3.0）kg/m2；基础疾病：扩张型心肌病16例，冠心病22例，心脏瓣膜病9例。NYHA Ⅲ级组41例，男性23例，女性18例；年龄46～79岁，平均（63.2±6.1）岁；BMI（22～31）kg/m2，平均（23.9±3.6）kg/m2；基础疾病：扩张型心肌病10例，冠心病24例，心脏瓣膜病7例。NYHA Ⅳ级组35例，男性19例，女性16例；年龄49～77岁，平均（64.2±6.0）岁；BMI（21～30） kg/m2，平均（24.3±3.6）kg/m2；基础疾病：扩张型心肌病11例，冠心病19例，心脏瓣膜病5例。三组患者性别构成比、年龄、BMI、基础疾病史比较，差异均无统计学意义（P均＞0.05），具有可比性。

同期随机选取40例健康体检者为对照组，其中男性23例，女性17例；年龄43～75岁，平均（63.2±6.6）岁；BMI（20～28）kg/m2，平均（23.6±3.1）kg/m2。对照组与慢性心衰各亚组患者性别构成比、年龄、BMI比较，差异均无统计学意义（P均＞0.05），具有可比性。本研究获得医院伦理委员会的批准，研究对象及家属均签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 血清TBA检测于患者入院次日采集其清晨空腹静脉血5 ml至生化管中，以4000 r/min的速度离心10 min，分离血清置于-80℃保存，留待检测。采用酶循环法检测血清TBA水平，检测仪器为Beckman Coulter AU5400全自动生化分析仪，严格按照试剂盒（迈克生物股份有限公司）说明书进行相关操作。

1.2.2 血清炎症细胞因子检测采用放射免疫法检测血清炎症细胞因子水平，包括白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、超敏C反应蛋白（hs-CRP），严格按照试剂盒（北京北方生物制剂研究所）说明书进行相关操作。

1.2.3 超声心动图检查心室重构参数采用Philips IE33彩色多普勒超声诊断仪（美国飞利浦公司）检查心室重构参数，包括左心室后壁厚度（LVPWT）、左心室后壁舒张末期厚度（PWD）、左心室后壁收缩末期厚度（PWS）、室间隔收缩末期厚度（IVSS），并根据Simpson法计算左室心肌质量指数（LVMI）。

1.3 统计学处理采用SPSS 19.0软件录入本研究数据及统计学处理。计量资料采用均数±标准差（±s）表示，多组独立样本的比较采用方差分析，两两比较采用LSD-t检验；计数资料采用例数（构成比）表示，组间比较采用χ2检验；采用Pearson积矩相关分析研究TBA与心室重构参数及炎症因子指标的关系。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 各组血清TBA水平比较NYHA Ⅱ级组、NYHA Ⅲ级组、NYHA Ⅳ级组患者血清TBA水平均高于对照组，差异均有统计学意义（P均＜0.05）；并且，随着患者NYHA分级越高，血清TBA水平越高，差异均有统计学意义（P均＜0.05，表1）。

表1 各组血清TBA水平（±s）

表1 各组血清TBA水平（±s）

注：TBA：总胆汁酸；与对照组比较，aP＜0.05；与NYHA Ⅱ级组比较，bP＜0.05；与NYHA Ⅲ级组比较，cP＜0.05

组别 n TBA（μmol/L） F值 P值NYHA Ⅱ级组 47 11.54±2.16a 36.839 ＜0.001 NYHA Ⅲ级组 41 14.25±2.31ab NYHA Ⅳ级组 35 17.38±2.63abc对照组 40 5.94±2.02

2.2 各组心室重构参数比较NYHA Ⅱ级组、NYHA Ⅲ级组、NYHA Ⅳ级组患者心室重构参数LVPWT、PWD、PWS、IVSS、LVMI均大于对照组，差异均有统计学意义（P均＜0.05）；并且，随着患者NYHA分级越高，心室重构参数越大，差异均有统计学意义（P均＜0.05，表2）。

表2 比较各组心室重构参数（±s）

表2 比较各组心室重构参数（±s）

注：LVPWT：左心室后壁厚度；PWD：左心室后壁舒张末期厚度；PWS：左心室后壁收缩末期厚度；IVSS：室间隔收缩末期厚度；LVMI：左室心肌质量指数；与对照组比较，aP＜0.05；与NYHA Ⅱ级组比较，bP＜0.05；与NYHA Ⅲ级组比较，cP＜0.05

组别 n LVPWT（mm） PWD（mm） PWS（mm） IVSS（mm） LVMI（mg/g）NYHA Ⅱ级组 47 9.34±2.04a 13.22±2.49a 10.24±1.39a 11.34±1.95a 2.72±0.58a NYHA Ⅲ级组 41 13.50±2.12ab 17.65±2.14ab 13.35±1.61ab 13.02±1.87ab 3.46±0.67ab NYHA Ⅳ级组 35 17.23±1.89abc 22.23±2.23abc 17.96±1.45abc 15.31±2.02abc 4.29±0.56abc对照组 40 7.28±2.32 10.08±2.34 8.27±1.55 9.00±1.83 1.95±0.62 F值 - 22.395 16.851 18.264 20.609 24.093 P值 - 0.003 0.011 0.009 0.006 0.001

2.3 各组血清炎症细胞因子水平比较NYHA Ⅱ级组、NYHA Ⅲ级组、NYHA Ⅳ级组患者血清IL-6、TNF-α、hs-CRP水平均高于对照组，差异均有统计学意义（P均＜0.05）；且随着患者NYHA分级增加，血清炎症细胞因子IL-6、TNF-α、hs-CRP水平越高，差异均有统计学意义（P均＜0.05，表3）。

表3 比较各组血清炎症细胞因子水平（±s）

表3 比较各组血清炎症细胞因子水平（±s）

注：IL-6：白细胞介素-6；TNF-α：肿瘤坏死因子-α；hs-CRP：超敏C反应蛋白；与对照组比较，aP＜0.05；与NYHA Ⅱ级组比较，bP＜0.05；与NYHA Ⅲ级组比较，cP＜0.05

组别 例数 IL-6（ng/L） TNF-α（ng/L） hs-CRP（mg/L）NYHA Ⅱ级组 47 57.62±15.58a6.57±1.36a 5.18±1.22a NYHA Ⅲ级组 41 82.45±14.91ab10.23±1.07ab 9.62±1.07ab NYHA Ⅳ级组 35 136.89±15.16abc15.68±1.39abc 13.95±1.13abc对照组 40 31.23±13.25 4.01±1.24 3.24±0.98 F值 - 36.816 24.375 22.592 P值 - ＜0.001 0.001 0.003

2.4 慢性心力衰竭患者血清TBA与心室重构参数及炎症细胞因子相关性Pearson积矩相关分析显示，慢性心力衰竭患者血清TBA与心室重构参数LVPWT、PWD、PWS、IVSS、LVMI呈不同程度的正相关性（r=0.243～0.392，P＜0.05）；TBA与炎症细胞因子IL-6、TNF-α、hs-CRP亦呈不同程度正相关性（r=0.394～0.427，P＜0.05，表4）。

3 讨论

研究显示，在发达国家的成年人中，心衰发病率约2%，在老年人群，发病率可高达10%[9]。近年来，我国人口老龄化加剧，心血管疾病如冠心病、高血压等患病率逐年升高，由此引发的慢性心衰也随之增加。寻找简便、快捷、有效的血清学指标辅助临床诊断慢性心衰并评估病情严重程度，可为制定个体化治疗方案，改善患者预后提供参考依据。

胆汁酸（BA）是胆固醇分解代谢的最终产物，是胆汁的重要成份。研究表明[10]，慢性心衰患者心输出量减少，肝脏动脉血流量少且存在肝脏淤血，影响肝功能，阻碍BA排出，最终导致肠肝循环障碍而使体内BA水平显著升高。另有研究发现[11]，血清TBA通过影响血脂代谢可损伤血管内皮细胞， 与动脉粥样硬化等心血管疾病的发生发展密切相关。本研究结果显示，慢性心衰患者血清TBA水平高于对照组，并且随着NYHA分级增高，血清TBA水平也越高，提示：血清TBA可能与慢性心衰的发生、发展密切相关，随着心衰加剧，机体代谢障碍越严重，TBA体内蓄积量越高。

心室重塑是慢性心衰发生发展的重要病理机制，心室壁增厚、心肌细胞间质胶原沉积以及心脏形变能力降低等是心室重构的重要体现，在超声检查中则以参数左心室后壁厚度（LVPWT）、左心室后壁舒张末期厚度（PWD）、左心室后壁收缩末期厚度（PWS）、室间隔收缩末期厚度（IVSS）及左室心肌质量指数（LVMI）明显升高提示心室重构[12,13]。与既往研究结果一致[14]，本研究结果显示，慢性心衰患者心室重构参数均高于对照组，且患者NYHA分级越高，心室重构参数越大，表明心室重构可能与慢性心衰患者病情严重程度密切相关，或可作为评估慢性心衰病情严重程度的重要指标。

表4 慢性心力衰竭患者血清TBA与心室重构参数及炎症细胞因子相关性

炎症反应以及神经内分泌等介导了慢性心衰的发生，多种炎症细胞因子可使心肌细胞发生肥大、凋亡以及纤维化，进而促进心衰病情的进展，促进炎症细胞因子的合并和释放[15]。可见，炎症反应始终贯穿于慢性心力衰竭发生、发展过程中。IL-6由淋巴细胞、巨噬细胞等合成并分泌，是在炎症免疫反应过程中起核心调节作用的递质，IL-6与其特异性受体结合可激活心肌细胞内信号转导受体复合物，起到调控负性肌力及细胞毒性的功能[16]。TNF-α在急性炎症级联反应及炎症维持过程中发挥重要功能，TNF-α表达上调通过刺激NAD(P)H氧化酶活性而介导氧化应激对心血管系统的影响，并使心肌细胞肥大和纤维化、发生功能障碍，最终发展成为心力衰竭[17]。CRP是在IL-6、TNF-α等炎症细胞因子刺激下，由活化的巨噬细胞、肝脏细胞等合成和分泌的细胞因子，可作为评估机体炎症反应强度的生化指标，而hs-CRP较CRP而言，反映机体炎症反应更为灵敏[18]。本研究结果显示，慢性心衰患者血清炎症细胞因子IL-6、TNF-α、hs-CRP水平明显高于对照组，且患者NYHA分级增加，血清炎症细胞因子水平越高，提示炎症细胞因子是反映慢性心衰病情严重程度的重要指标。

Pearson积矩相关分析显示，慢性心衰患者血清TBA与心室重构参数、炎症细胞因子均呈不同程度正相关性，提示血清TBA可作为评估慢性心衰患者病情严重程度的指标而具有重要的临床参考价值。

综上所述，慢性心衰患者血清TBA异常升高，且NYHA分级越高，TBA水平也越高，同时血清TBA与心室重构及炎症反应密切相关，早期检测或可作为辅助诊断慢性心衰及评估病情严重程度的重要指标。