肝硬化晚期并发症之危险因素与抗凝治疗进展

宋 欢综述，陈伟庆审校（重庆医科大学附属第二医院消化内科，重庆400010）

血液中的有形成分在活体循环系统中凝固成块的过程称为血栓形成，若血栓发生于门静脉主干、脾静脉、肠系膜上静脉、肠系膜下静脉等血管内即称为门静脉血栓（PVT）形成，其是肝硬化晚期主要并发症之一。近期有研究表明，PVT形成在肝硬化患者中的患病率为0.6%～26.0%[1-2]，且随着肝硬化失代偿程度加重呈上升趋势。由于血栓形成的速度及范围不同，其临床表现也多种多样。急性血栓形成可无症状，但若肠系膜上静脉发生血栓导致肠缺血时患者可出现剧烈腹痛、恶心、呕吐、便血，甚至休克等。血栓存在3～5周后出现“门静脉海绵样改变”，若发展为慢性血栓，加重门静脉高压，可出现脾功能亢进、顽固性腹水、上消化道大出血、肝性脑病等。现主要围绕肝硬化PVT形成的危险因素及抗凝治疗新进展综述如下。

1 危险或预测因素

PVT形成会加重门静脉高压症状，使肝功能恶化，加速肝硬化患者疾病进程，而随着门静脉高压的进展，形成PVT的风险越大，从而形成恶性循环。因此，寻找肝硬化PVT形成的危险因素有助于早发现、早治疗PVT，减慢患者疾病进程，提高患者生活质量及生存率。

1.1 D-二聚体（D-D） 纤溶过程中会产生多种降解产物，其中D-D作为纤溶过程的特异性标志物之一，当其血浆水平升高时说明存在继发性纤溶过程。D-D对深静脉血栓形成及肺栓塞具有较高的阴性预测价值和灵敏度已成为共识[3]，当D-D水平低于0.20 mg/L时可排除静脉血栓形成[4]。张莉等[5]进行的一项回顾性分析结果显示，D-D、Child-Pugh评分、门静脉主干直径、门静脉流速均为PVT形成的独立危险因素，其中D-D的预测价值最高。另一项研究表明，当D-D水平高于0.24 mg/L时诊断肝硬化患者PVT形成具有接近100%的灵敏度和阴性预测价值[6]。表明D-D可能是PVT形成的危险因素，由于其阴性预测价值较高，故推测若肝硬化患者D-D水平越低，发生PVT的风险越小，但具体分界值尚有待于进一步明确。

1.2 门静脉直径与流速 门静脉主要由肠系膜上静脉与脾静脉在胰颈后方汇合而成，安静状态下门静脉主干直径为0.6～1.0 cm，深呼吸时小于1.6 cm，彩色多普勒超声检查其直径大于或等于1.4 cm时需考虑门静脉高压。门静脉高压时门静脉系统向肝内血流受阻，血管内径变宽。朱为群等[7]研究发现，门静脉内径与门静脉压力呈良好正相关，提示门静脉内径是评估门静脉高压的一项敏感指标。门静脉内径增宽后门静脉血流缓慢、瘀滞、涡流形成，易形成血栓，PVT形成又加重了门静脉高压，从而增宽了门静脉直径，形成恶性循环。肝脏3/4血液由门静脉系统提供，肝硬化时广泛纤维组织增生及假小叶形成，正常肝脏结构被破坏，导致门静脉入肝血流受阻，血流速度减慢，也容易形成血栓。正常门静脉流速为 15.0～20.0 cm/s，ZOCCO 等[8]发现，当门静脉流速小于15.0 cm/s时可预测PVT形成，其特异性为78.0%，灵敏度为85.7%，表明门静脉血流速度减慢是PVT形成的重要危险因素。门静脉系统是一个没有瓣膜的静脉系统，随着门静脉高压加重，血液流速呈减慢、瘀滞、双向及逆向过程，且门静脉系统与腔静脉之间有较多交通支，侧支循环的形成进一步降低了门静脉流速，MARUYAMA等[9]研究发现，当门静脉侧支循环血流速度加快、血流量增加时肝硬化患者形成PVT的风险明显增加，其临界值分别为门静脉最大侧支循环血流量大于400 mL/min及血流速度大于10.0 cm/s。以上血流动力学改变使门静脉内膜受损，胶原暴露，启动凝血机制，促进血栓形成，门静脉直径越宽，门静脉血流速度越慢，发生PVT的风险越高。

1.3 蛋白S和蛋白C 蛋白S和蛋白C均是维生素K依赖性酶原，主要由肝脏合成，存在于血小板α-颗粒和血管内皮细胞内，可协同活化蛋白C消除凝血因子Ⅹa对凝血因子Ⅴa、Ⅸa、Ⅶa的保护作用，达到抗凝功能。有研究表明，蛋白S减少会导致静脉血栓形成，肝硬化时蛋白S明显减少，因此，推测蛋白S减少与PVT形成有关。ZHANG等[6]研究表明，当蛋白S水平大于25.73 mg/L时诊断PVT形成具有100%的灵敏度和阴性预测价值，但其特异性和阳性预测价值较低。肝脏也是合成凝血因子的主要脏器，肝功能损伤时凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅴ、Ⅺ合成减少，直接表现为凝血酶原时间延长和国际标准化比值（INR）升高，过去认为，肝硬化患者血液呈低凝状态，有自发性出血倾向。但近期研究表明，肝硬化患者不仅有上述凝血因子的减少，蛋白S和蛋白C等抗凝因子也显著减少，凝血因子Ⅷ及血管性血友病因子反而增加，其凝血与抗凝血系统呈低水平的再平衡状态，易被感染等各种因素打破，使血液呈高凝状态，易形成血栓[10]。总之，蛋白S与蛋白C减少也可能是PVT形成的危险因素，由于蛋白S的阴性预测价值较高，故推测蛋白S水平升高患者血栓形成可能性低。但目前临床未重视对蛋白S、蛋白C的检查，有研究表明，通过比较凝血因子Ⅷ与蛋白C的比值大小可预测该患者血液是否呈高凝状态，从而判断其是否容易形成血栓[11]。

1.4 脾脏厚度 脾脏是人体的一个重要器官，有贮存血液、造血及免疫功能，正常脾脏厚度为3.0～4.0 cm。脾大是肝硬化门静脉高压患者的一个主要表现，脾大时血小板通过其细胞间隙受阻，血小板灭活增加、数目减少，理论上讲，血液应呈低凝状态，不易形成血栓。但有研究表明，肝硬化患者血小板计数为50×109～60×109L-1，凝血功能与健康者无明显差异[12]。相反，脾大与门静脉高压相关，脾脏越厚，门静脉高压越严重，门静脉、脾静脉直径越宽，血流速度越慢，越易形成血栓。近期有多项研究均发现，脾脏厚度是PVT形成的独立危险因素[13-16]。

2 治 疗

目前，对肝硬化PVT形成的治疗尚没有特别的指南或共识推荐，临床常用的治疗方法有抗凝、经颈静脉肝内门体分流术和溶栓等，其中抗凝治疗常作为首选，抗凝失败后可考虑给予经颈静脉肝内门体分流术治疗，溶栓治疗较少见。下面主要阐述PVT的抗凝治疗新进展。

2.1 抗凝治疗的适应证 临床上并不是所有PVT患者均适合给予抗凝治疗，最近在门静脉高压相关共识中提出，肝硬化患者若门静脉主干发生血栓或PVT有进展时可考虑给予抗凝治疗。另外有学者建议，对急性PVT形成、等待肝移植患者发生PVT形成、血栓发展至肠系膜上静脉或同时合并其他促进血栓形成的疾病时应给予抗凝治疗，但需排除血小板计数小于50×109L-1的患者[17-18]。胃镜检查是抗凝前的常规检查，所有肝硬化PVT形成患者均应进行，若该患者既往有出血史或内镜检查提示食管胃底静脉重度曲张，则需给予预防性套扎或口服β受体阻滞剂。

2.2 抗凝治疗的有效性及安全性 抗凝治疗作为PVT的一线治疗方案可使患者获得良好的血管再通率，阻止血栓进展，降低顽固性腹水、消化道大出血等发生率。低分子肝素和维生素K拮抗剂（华法林）均为临床常用抗凝药物，前者使用方法为皮下注射，根据低分子肝素的不同种类及患者体重使用标准治疗剂量，无须监测凝血象；后者主要为口服，一般起始剂量为1.0～3.0 mg/d，3～5 d监测 1次 INR 值，维持 INR 为 2～3。SENZOLO等[19]对38例PVT患者使用低分子肝素抗凝，其门静脉再通率为50.0%，只有1例发生了轻度消化道出血。AMITRANO等[20]对39例PVT患者使用依诺肝素抗凝后的完全再通率达75.0%，未出现严重出血情况。另有多项研究表明，无论急性或慢性PVT患者使用低分子肝素或华法林抗凝后60.0%以上可获得血栓再通或阻止其进展，且不会发生严重出血，尤其不会增加食管静脉曲张破裂出血的风险，而发生出血的患者均使用的是华法林，可能提示低分子肝素较华法林更安全[21-25]。

2.3 抗凝开始、持续时间 当肝硬化患者发生PVT时是否立即开始抗凝及抗凝的疗程目前仍存在争议。DELGADO等[23]认为，确诊PVT后14 d内进行抗凝是与再通率相关的唯一显著因素。而SENZOLO等[19]进行的一项前瞻性研究结果显示，抗凝治疗开始于确诊PVT后的6个月内与完全或部分再通率有关，间隔时间超过10个月再开始抗凝治疗的患者无一例发生血栓再通。由此推测，肝硬化患者发生PVT后越早开始抗凝治疗越好，抗凝治疗前需满足“2.1”项的适应证，排除禁忌证。关于抗凝治疗的疗程，大多数学者推荐持续至少6个月，合并肠系膜上静脉血栓、等待肝移植的患者建议给予长期抗凝治疗[26]。

2.4 新型口服抗凝药物（NOACs） NOACs主要包括Ⅹa因子和Ⅱa因子直接抑制剂，如利伐沙班、阿哌沙班、达比加群等，其常用于非瓣膜性房颤、髋关节或膝关节置换术后患者预防及治疗深静脉血栓形成。与传统抗凝药物（低分子肝素、华法林）比较，NOACs具有以下特点：（1）NOACs均为口服片剂，使用时携带方便，患者依从性较好；（2）NOACs起效时间快，不需与肝素进行重叠，也不需根据INR调整剂量；（3）其抗凝效果受食物、药物影响较小，其安全性及出血风险与传统抗凝药物无差异，但目前尚没有针对NOACs的特异拮抗剂。国外已有3篇关于利伐沙班治疗肝硬化PVT形成的个案报道[27-29]，3例患者均为急性PVT形成、Child-Pugh分级A级，其中口服利伐沙班20 mg/d获得完全再通2例，给予10 mg/d也获得了良好再通1例，且3例患者均未出现出血并发症。DE GOTTARDI等[29]进行的一项多中心研究对比了NOACs治疗肝硬化与非肝硬化患者内脏血栓形成的安全性及有效性，肝硬化患者Child-Pugh评分5～8分，使用了利伐沙班、达比加群、阿哌沙班3种NOACs，结果显示，肝硬化内脏血栓形成患者使用NOAC抗凝治疗是安全、有效的。但由于利伐沙班主要经肝脏代谢，其说明书中提到肝功能Child-Pugh分级B级以上患者禁用利伐沙班，因此，新型口服抗凝药用于肝硬化PVT形成患者仍需谨慎。

3 小结与展望

D-D、门静脉直径与流速、蛋白S与蛋白C、脾脏厚度均可用于预测肝硬化患者发生PVT的风险，D-D水平越高、门静脉直径越宽、门静脉流速越慢、蛋白S与蛋白C水平越低、脾脏厚度越厚发生PVT的风险越大。对PVT发生于门静脉主干、肠系膜上静脉或有进展、急性血栓、等待肝移植、伴其他易栓塞疾病的肝硬化患者建议给予抗凝治疗，抗凝前需排除相关禁忌证。使用华法林、低分子肝素、利伐沙班等进行抗凝治疗均是安全、有效的，利伐沙班禁用于Child-Pugh分级B级以上患者，确诊PVT后越早开始抗凝治疗越好，疗程至少6个月；合并肠系膜上静脉血栓、等待肝移植患者建议给予长期抗凝治疗。

总之，对D-D、蛋白S和蛋白C预测肝硬化患者发生PVT风险的临界值、抗凝过程中如何监测凝血状态及调整药物剂量、血栓再通后抗凝持续时间、新型口服抗凝药用于治疗PVT等尚需进一步研究。

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