罗氟司特对中重度慢性阻塞性肺疾病的治疗进展

江 娥综述，胡良安审校（重庆医科大学附属第一医院呼吸与危重症医学科，重庆400016）

慢性阻塞性肺疾病是一种常见以持续性呼吸道症状和气流受限为特征的疾病，呼吸道症状和气流受限是由有害颗粒或气体导致的气道和肺泡异常所致[1]，简称为慢阻肺。该病多呈进行性发展，频繁的急性发作导致患者生活质量严重下降。罗氟司特是一种治疗慢阻肺的新型药物，该药能改善慢阻肺患者肺功能，降低恶化频率，提高生活质量。

慢阻肺大多与肺对香烟烟雾及其他有害气体和有害颗粒产生的慢性炎性反应有关，其特点是气流持续性受限并进行性发展，反复的急性加重导致患者心、肺功能逐渐下降，严重影响患者的生活。近年来，随着环境污染、人口老龄化、大量吸烟人群等因素急剧增加，导致慢阻肺发病率、致残率、病死率逐年增加[2]。据全球疾病负担预测，2020年，慢阻肺将成为排在缺血性心脏病、重症抑郁症、交通事故、脑血管疾病之后的世界第五大主要死因[3]。慢阻肺患者反复住院医疗费用极高，造成家庭、社会巨大的经济负担。当前的社会环境使慢阻肺发病不可避免，但人们对这种世界范围内普遍流行的疾病却并未得到认知，如许多国家的研究数据表明，仅有6.0%的人群被告知患有慢阻肺，对慢阻肺诊断率较低[4]。目前，慢阻肺的治疗药物主要是吸入性糖皮质激素、长效β2受体激动剂及抗胆碱能药物。这些药物在一定程度上缓解了患者的症状，但并不是所有患者均能从中获益，特别是中重度慢阻肺患者。因此，迫切需要新的药物来改善慢阻肺的治疗现状。罗氟司特是近几十年来第1个被批准用于临床的磷酸二酯酶（PDE）抑制剂，国外对罗氟司特的一系列临床试验结果表明，其可提高慢阻肺患者用力1秒呼气量（FEV1），降低急性加重频率，减少患者住院次数，改善患者症状。现将罗氟司特对中重度慢性慢阻肺的治疗作用阐述如下。

1 慢阻肺的病因和发病机制

目前为止，慢阻肺的病因和发病机制尚未完全清楚。BROWN等[5]认为，吸烟是慢阻肺发病的最主要原因，吸烟者呼吸系统症状和肺功能异常发生率较高，FEV1下降幅度较大，慢阻肺病死率高于非吸烟者[6]。吸入香烟的烟雾等刺激物可导致肺实质和肺血管系统发生炎性反应，诱发炎症介质，如白细胞三烯B4、白细胞介素-8、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、炎症细胞，巨噬细胞、T淋巴细胞（主要是CD8+）和中性粒细胞等，活化的细胞释放炎症介质，炎症介质诱导更多的炎症细胞，构成炎症细胞和炎症介质网络，共同发挥作用[7]。这种过度炎性反应使气道黏液分泌过多，阻塞气道，导致气流受限及肺部过度充气，最终导致慢阻肺。除炎症外，在慢阻肺的发病机制中重要的另外2种过程为肺中蛋白酶与抗蛋白酶失衡、氧化与抗氧化失衡等。

2 罗氟司特治疗慢阻肺的机制

PDE是在细胞内对第二信使环磷酸腺苷（cAMP）具有特异性催化分解作用的一大类酶家族。有研究表明，PDE 存在多个亚型（PDE-4A、PDE-4B、PDE-4C、PDE-4D），PDE-4B存在于多种炎症细胞、结构细胞中[8]，包括慢阻肺病理过程中具有重要作用的中性粒细胞、巨噬细胞、淋巴细胞、成纤维细胞、气道平滑肌细胞等[9]。cAMP可激活蛋白酶A而舒张支气管。PDE-4抑制剂可抑制炎症细胞的PDE-4B活性，增加cAMP水平，从而达到舒张支气管、抗炎、改善肺功能的作用[10]。这就是第2代选择性PDE-4抑制剂——罗氟司特被批准用于治疗慢阻肺的机制。

MARTORANA等[11]研究表明，在慢性吸烟动物模型中2种剂量（1、5 mg/kg）的罗氟司特均可不同程度地降低免疫细胞（CD4+、CD8+、T 淋巴细胞、树突细胞）在肺内聚集，但只有在高剂量下才抑制炎症细胞（中性粒细胞、巨噬细胞）在肺内的聚集。表明高剂量罗氟司特具有抗炎作用，主要机制与抑制中性粒细胞、巨噬细胞等炎症细胞有关。

MACKAY等[12]发布在美国胸科协会的一项随机、双盲、安慰剂对照试验结果证明，罗氟司特可显著抑制慢阻肺患者痰中的中性粒细胞数量。TANNHEIMERA等[13]研究了罗氟司特与支气管扩张药物长效β2受体激动剂、吸入糖皮质激素联用后的抗炎效果，结果显示，罗氟司特与沙美特罗及地塞米松的联用较单一用药对脂多糖诱导的人类外周血单个核细胞中TNF-α释放的抑制作用更强，与对照组比较，罗氟司特组表现出更好的抗炎作用并减少了药物剂量。罗氟司特可抑制中性粒细胞、巨噬细胞等多种炎症细胞招募及减少TNF-α、白细胞三烯B4等多种炎症介质释放而发挥抗炎作用，罗氟司特成为第1个PDE-4抑制剂用于慢阻肺的治疗[14]。虽然罗氟司特目前尚未得到临床广泛应用，但其具有独特的抗炎机制及良好的抗炎效果，值得关注。

3 罗氟司特对中重度慢阻肺的治疗作用

特异性PDE抑制剂——罗氟司特可有效抑制慢阻肺患者的炎症，改善患者肺功能，降低急性加重发生率。WAN等[15]进行的回顾性队列研究提示，罗氟司特可降低慢阻肺患者急性加重次数及住院率，罗氟司特组每例患者总体急性加重发生率下降11.1%，非罗氟司特组每例患者总体急性加重发生率增加15.9%，差异有统计学意义（P=0.001 0）。在控制基线差异后罗氟司特组每例患者每个月急性加重次数进一步下降（每个月为0.016次加重），差异有统计学意义（P=0.010 0），住院次数减少（每个月减少0.003次），差异有统计学意义（P=0.570 0）。一项随机、多中心安慰剂对照研究也表明，口服罗氟司特可提高患者FEV1，改善患者肺功能。对中重度慢阻肺患者（FEV1占预计值百分比为30.0%～80.0%）分别给予罗氟司特250µg或500µg或安慰剂每天1次。为期24周的试验结果表明，罗氟司特能显著改善患者FEV1，且与剂量呈正比。口服剂量为250、500µg时FEV1分别改善为74、97 mL，差异有统计学意义（P=0.000 1）[16]。YAN 等[17]进行的系统性评价结果显示，罗氟司特可提高患者各项肺功能参数，包括FEV1、用力肺活量、25.0%～75.0%用力呼气流速等，降低总体加重发生率，尤其是降低中度慢阻肺患者急性加重发生率，表明罗氟司特不但能改善患者通气功能，还可降低急性加重发生率，提高患者生活质量。

3.1 罗氟司特联合支气管扩张剂对中重度慢阻肺的治疗作用 多数中重度慢阻肺患者需长期使用支气管扩张剂才能控制症状，FABBRI等[18]进行的为期24周的随机、对照、多中心试验比较了中重度慢阻肺患者接受支气管扩张剂——沙美特罗和（或）噻托溴铵治疗，同时口服罗氟司特500µg/d的疗效，结果表明，与安慰剂组比较，接受沙美特罗治疗，同时口服罗氟司特500µg组患者FEV1改善为49mL，差异有统计学意义（P=0.000 1），而给予噻托溴铵治疗后FEV1改善为80 mL，差异有统计学意义（P=0.000 1）。与安慰剂组比较，接受沙美特罗和噻托溴铵治疗，同时口服罗氟司特500µg组患者FEV1也有类似改善，分别改善为60、81 mL，差异有统计学意义（P=0.000 1）。CALVERLEY 等[19]针对有咳嗽、咳痰症状的重度极重度慢阻肺患者（预测 FEV1≤50.0%）进行的随机、对照试验结果显示，在使用长效β2受体激动剂或短效β2受体激动剂情况下每天口服1次罗氟司特500µg或安慰剂，罗氟司特仍可提高严重慢阻肺患者肺功能，减少恶化次数，改善患者生活质量。罗氟司特组每例患者每年中度或重度急性加重次数为1.140次，安慰剂组为1.370次，降低了17.0%，比率为0.83，差异有统计学意义（95% 可信区间：0.75～0.92，P=0.000 3）。表明罗氟司特联合支气管扩张剂（短效、长效β2受体激动剂）疗效更好，可为已接受长效支气管扩张剂治疗的慢阻肺患者提供额外的益处。

3.2 罗氟司特联合吸入糖皮质激素和长效β2受体激动剂对重度慢阻肺的治疗作用 严重慢阻肺患者常固定吸入糖皮质激素和长效β2受体激动剂仍不能有效控制症状，仍有咳嗽、咳痰和反复急性加重的发生，甚至需住院治疗，严重影响患者生活质量，给家庭、社会带来严重的经济负担，亟须新药改善慢阻肺患者的治疗现状。罗氟司特给中重度慢阻肺患者的治疗带来了新的希望。MARTINEZ 等[20]进行的 3～4期、随机、对照试验结果显示，罗氟司特可减轻使用吸入皮质类固醇和长效β2受体激动剂治疗，减少即使与噻托溴铵合用也可能频繁和严重恶化的严重慢阻肺患者的恶化次数和住院次数，改善患者肺功能。该研究选取年龄大于40岁、吸烟20年以上且具有严重气流阻塞的慢阻肺患者，前1年至少发生2次急性加重者。给予罗氟司特500µg或安慰剂，每天1次，固定吸入皮质类固醇和长效β2受体激动剂，结果显示，罗氟司特组患者急性加重发生率降低为13.2%，差异有统计学意义（关联强度为0.868，95% 可信区间：0.753～1.002，P=0.052 9）。

4 罗氟司特的安全性

目前为止，罗氟司特在临床研究中的耐受性普遍较好。但也有发生一些不良事件的文献报道，主要有腹泻（2.7%～12.1%）、体重减轻（1.0%～12.0%）、上呼吸道感染（2.0%～13.3%）、鼻咽炎（3.4%～8.0%）、恶心（1.0%～6.0%）、头痛（1.3%～4.0%）等。罗氟司特组患者较安慰剂更为常见[21]。这些不良反应多在治疗的前4～12周出现，其强度大部分为轻度或中度。上述不良反应均较为轻微，持续时间短暂，具有自限性倾向，多不需减药或停药，通常患者能耐受而继续治疗，具有良好的耐受性。胃肠道反应可能与中枢神经系统PDE-4D抑制具有很大关系[22-23]。

罗氟司特对4种亚型的影响相似，作用于肺部炎症细胞的PDE-4B受体在抗炎的同时，作用于中枢PDE-4D受体出现腹泻、恶心等[24-25]。临床研究表明，罗氟司特可能增加精神方面不良反应发生率，如抑郁、失眠、焦虑症、自杀倾向等，因此，对有精神疾病患者而言，选择该药应慎重，使用该药前应权衡利弊。文献报道的少见的不良反应为急性胰腺炎、急性胃肠道炎症、心房纤颤等。

综上所述，罗氟司特具有独特的抗炎机制，对慢阻肺具有重要的治疗作用。一系列临床试验结果显示，罗氟司特可改善慢阻肺患者FEV1，提高患者肺功能，提高患者生活质量，为慢阻肺患者带来了新的药物选择，特别是对固定使用吸入糖皮质激素和长效β2受体激动剂仍不能有效控制症状的患者。虽然现阶段临床尚未广泛应用，但其值得关注。

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