血友病性关节炎诊治进展

张 冰综述，王 洋，王建民审校（兰州大学第一临床医学院，甘肃兰州730000）

血友病是X染色体基因突变从而导致相关凝血因子缺乏的一种隐性遗传性出血性疾病，根据所缺乏凝血因子的种类，可将其分为血友病A[凝血因子Ⅷ（FⅧ）缺乏]和血友病B[凝血因子Ⅸ（FⅨ）缺乏]。血友病发病率男性远大于女性，血友病A发病率为80.0%～85.0%，血友病B发病率为15.0%～20.0%，我国流行病学调查显示，血友病患者为2.73/10万。根据凝血因子活性水平可将血友病分为轻型（＞5.0%）、中型（1.0%～5.0%）、重型（＜1.0%）[1]。血友病性关节炎（HA）是建立在血友病诊断基础上的，血友病患者关节腔内频繁出血引起滑膜炎，进而破坏关节软骨，导致关节挛缩、关节变形和关节炎[2]，最终导致关节活动障碍。HA在重、中、轻型血友病患者中的发生率分别为77.8%、53.6%、20.0%，常出现在承重和易受伤的大关节，受累关节依次为膝、肘、踝[3]。

轻微创伤后或自发性出血为血友病的特点，尚无根治性治疗手段。HA为血友病中、晚期并发症，严重影响受累关节活动度，明显降低患者日常生活质量，给个人及家庭带来沉重的经济负担。目前，替代治疗、滑膜切除术、人工关节置换术被认为是治疗HA最主要的方法。不同治疗方案对不同患者的疗效不同，故应制订个体化治疗方案。现将HA的诊治进展综述如下。

1 HA的发病机制

HA的发病机制尚未明确，主要涉及滑膜炎症、关节软骨退行性变、骨代谢异常等[4]。血友病患者关节腔内反复出血后红细胞遭破坏，释放的含铁血黄素沉积在滑膜组织，导致滑膜增生、肥大，新生血管形成，增生的滑膜组织与淋巴细胞浸润产生炎性反应，反复滑膜炎症导致关节软骨损伤[2]，最终导致关节软骨破坏和纤维化，进而形成HA。兰霞等[5]研究表明，暴露于全血中的软骨细胞分泌蛋白多糖的功能可被抑制长达10周，一旦停止这种血液暴露后其功能仍有可能恢复，但若患者关节腔内反复出血，则会造成软骨细胞进行性不可逆性损伤，因此，幼年时关节出血更易造成关节软骨损害。

2 HA的诊断

2.1 临床表现 血友病A患者与血友病B患者临床表现基本相同，主要表现为关节、肌肉及深部组织出血，也可见于胃肠道、泌尿系统、皮肤及黏膜出血等。HA患者常出现轻微创伤后出血不止或自发性出血、严重创伤或手术后出现延迟性出血为该病特点[1]。

2.2 实验室检查 轻型血友病患者活化部分凝血活酶时间（APTT）正常或轻度延长，重型血友病患者APTT明显延长，确诊血友病必须检测相关凝血因子活性，并排除其他出血性疾病。补充凝血因子被认为是目前治疗血友病最重要的手段[6]，若疗效不佳应考虑患者血液中可能产生了凝血因子抑制物，另外，血友病患者术前必须检测抑制物。APTT纠正试验可用来筛选是否产生了抑制物，确诊抑制物则要检测抑制物滴度，2001年国际血栓与止血学会规定，抑制物大于5 BU/mL为高滴度抑制物，反之为低滴度抑制物[1]。

2.3 影像学检查 对HA患者的影像学检查而言，其主要目的不是诊断血友病，而是为明确关节是否受累及受累程度[7]。检查方法主要包括X射线、磁共振成像（MRI）、CT等。传统X射线检查将HA分为5级：Ⅰ级为骨质正常，关节周围软组织肿胀影；Ⅱ级为出现骨质疏松，关节间隙正常，无骨囊肿改变；Ⅲ级为关节软骨完整，软骨间隙无明显狭窄，髁间窝及尺骨滑车切迹变宽，可见与关节相通的软骨下囊腔；Ⅳ级为关节软骨破坏，关节间隙变窄；Ⅴ级为关节间隙消失[8]。此分级标准表明，早期出现关节面侵蚀和囊状改变，晚期出现关节间隙狭窄。但有学者发现，关节间隙狭窄也可出现在关节面侵蚀和囊状改变前[7]。由此可推断出，仅根据X射线检查所表现的关节间隙是否狭窄来判断HA患者的严重程度是有局限性的。既往研究发现，3种影像学检查方法对关节骨骺增大、关节间隙狭窄、关节畸形的检出情况基本相同，但CT和MRI检查对检出软骨下表面侵蚀、软骨下囊变、关节腔积血明显优于X射线[9]；且MRI检出骨侵蚀和关节面下囊肿病灶的能力优于CT和X射线[10]。表明在HA患者的影像学检查方法中MRI比CT、X射线更具有优势，所以，MRI可作为HA患者的首选影像学检查方法。

3 HA的治疗

3.1 一般治疗 对轻型血友病及少数中间型血友病A患者可使用1-去氨基-8-D-精氨酸加压素治疗，该药使用多次后可能出现疗效下降，用药期间应监测FⅧ水平，必要时应及时补充凝血因子[1]。也可使用抗纤溶药物，如氨甲环酸、氨甲苯酸等。急性关节腔出血导致关节内血肿的患者可采用物理治疗，包括抬高患肢、局部冰敷、弹力绷带加压包扎压迫止血等[6]。既往研究发现，HA患者关节腔出血早期进行关节不负重功能锻炼，能有效减轻关节损害[11]。国际体力活动问卷是我国唯一使用的体力活动问卷，推荐的运动有散步、骑车、游泳、高尔夫、乒乓球、瑜伽等，需强调的是参加何种运动主要取决于患者的个体体征，而不是依靠临床状态决定的，应明白没有绝对安全的运动，任何运动均有其优缺点[12]，TIKTINSKY等[13]研究表明，适当的功能锻炼对血友病患者是非常重要的，不仅可增加肌肉力量，明显改善肌肉萎缩程度，还可有效降低关节或肌肉出血发生率，同时，还可减轻局部疼痛，因此，适当运动对维持身体肌肉功能正常并保持身体平衡及预防出血至关重要。关于HA患者的镇痛治疗既往研究不多，以往观点认为，应禁用阿司匹林和其他所有可能影响血小板聚集的药物[1]，可给予弱效阿片类药物镇痛，但长期使用可能导致药品依赖，故临床使用镇痛药物时应谨慎考虑。

3.2 替代治疗 替代治疗被认为是目前治疗血友病最重要的手段，主要有以下几种：（1）浓缩凝血因子制剂。由新鲜血浆或新鲜冰冻血浆离纯制成。（2）重组人凝血因子制剂。由基因工程制备，其优点是安全、有效、病毒感染风险低，但价格昂贵。（3）冷沉淀。（4）凝血酶原复合物。长时间大剂量使用可能导致动静脉血栓形成及弥散性血管内凝血的发生[6]。（5）新鲜冰冻血浆。该类制剂含有除血小板和组织因子外的所有凝血因子成分，缺点在于即使输注大量血浆，患者体内凝血因子活性仍难以达到有效的止血效果。胡群[14]研究表明，HA患者的替代治疗应首选浓缩凝血因子制剂或重组人凝血因子制剂，其次选冷沉淀（血友病A）或凝血酶原复合物（血友病B），当无法获得以上制剂时可选用新鲜冰冻血浆。周旋等[15]对215例血友病A患者的连续随访中发现，FⅧ长期替代治疗时可产生凝血因子抑制物，当HA患者在治疗过程中产生抑制物后，使用凝血因子的疗效明显降低[16]。对抑制物的处理，有研究表明，低滴度者可加大凝血因子剂量，高滴度者安全、有效的治疗方法是使用人基因重组的活化FⅦ制剂，但最佳的给药途径及方式尚未明确[17]。若要彻底清除抑制物，需给予免疫耐受诱导治疗，应待抑制物滴度降至10 BU/mL以下时才可开始治疗，但若1～2年后未使用凝血因子制剂而抑制物仍大于10 BU/mL时也应进行免疫耐受诱导治疗，但目前尚没有统一的治疗方案[1]。国外目前常用的补充凝血因子量的公式：FⅧ补充量=（凝血因子目标活性水平-凝血因子基础活性水平）×体重（kg）×0.5；FⅨ补充量=（凝血因子目标活性水平-凝血因子基础活性水平）×体重（kg）×F（浓缩 FⅨ的 F=1.0，重组人 FⅨ的F=1.2）[18]；但对凝血因子目标活性水平未能达成统一共识。国内专家共识认为，关节内或表层肌肉出血时凝血因子活性应维持在正常水平的40.0%～60.0%，疗程1～3 d；深层肌肉及有血管、神经损伤或大量失血时凝血因子活性不低于正常水平的60.0%～80.0%，患者实施手术前应使凝血因子活性保持在80.0%～100.0%（血友病 A）、60.0%～80.0%（血友病 B），术后 1～3 d控制在 60.0%～80.0%（血友病 A）、40.0%～60.0%（血友病 B），术后 4～6 d维持在 40.0%～60.0%（血友病 A）、30.0%～50.0%（血友病 B），术后 7～14 d维持到 30.0%～50.0%（血友病 A）、20.0%～40.0%（血友病 B）[1]。赵欣宇等[19]认为，该治疗方案安全、有效、可靠，且具有以下优点：（1）通过计算使凝血因子用量更加精确，避免过度使用凝血因子，从而减轻了患者的经济负担；（2）术后早期使凝血因子维持在较高水平，从而降低出血率，促进伤口愈合，随着术后时间的延长，凝血因子水平下降，可降低下肢静脉血栓形成的风险。由于凝血因子价格昂贵，我国血友病患者的凝血因子替代治疗多为按需治疗，即患者常在出血难以控制时才接受凝血因子替代治疗，这种情况对先天性血友病患者而言，关节致畸发生率很高，严重影响了患者的生活质量，给患者及家庭带来沉重的经济负担。温红等[20]给予16例重型血友病A患儿静脉输注重组人FⅧ，每次5～15 U/kg，每周2次，连续观察1年，结果显示，小剂量长疗程使用重组人FⅧ次级预防性治疗重型血友病A患者的方法有效减少了关节出血、延缓了关节畸形的发生、降低了肝炎、艾滋病、梅毒等的传播、缓解了血浆来源浓缩FⅧ的供应，且用量与按需治疗相差不大，值得在我国推广应用。

3.3 滑膜切除术 当血友病患者关节内反复出血、经凝血因子等替代治疗后疗效不佳时应考虑滑膜增生并出现持续滑膜炎的可能，当滑膜炎形成时关节内出血不仅是因为缺乏凝血因子，另一原因是滑膜增生的新生血管自发性出血。因此，对早期HA患者而言，切除增生的滑膜组织非常重要[5]。滑膜切除术适于HA患者经半年左右保守治疗无效，考虑早期滑膜增生、滑膜炎的可能时可进行MRI检查进一步确诊。手术治疗的目的在于切除增生的滑膜组织，控制反复的关节内出血，减轻关节软骨的破坏，维持关节正常活动，延缓关节畸形的发生[21]。滑膜切除术包括开放性滑膜切除术、关节镜滑膜切除术、32P胶体放射性滑膜切除术等。

3.3.1 开放性滑膜切除术 适于中期以上患者，其优点是可彻底控制关节内出血，明显减轻局部疼痛；缺点是术前需使用大量凝血因子，术后可能导致严重并发症，如关节活动度丧失、关节粘连、纤维性关节强直等，若患儿年龄过小则无法配合术后的康复治疗，这些原因均限制了开放性滑膜切除术的临床应用及发展[5，21]。

3.3.2 关节镜滑膜切除术 其属微创手术，主要适于膝关节滑膜炎患者，其优点是出血少、关节活动度丧失少、需补充的凝血因子用量少、术后康复快等；缺点是不能防止HA的进展[5]。高俊等[22]对35例膝关节滑膜炎患者行关节镜滑膜切除术发现，该手术可明显提高滑膜炎诊断率，手术切除增生的滑膜组织彻底，切口小，术后患肢消肿快，出血少，有效避免了关节粘连导致的关节强直，且可多次手术，不会增加膝关节损伤程度，是一种理想的外科治疗方法。

3.3.3 32P胶体放射性滑膜切除术 其用于HA患者的治疗被认为是一种有效的方法[23]。其机制是通过向关节腔内注射放射性核素，使其被关节内的吞噬细胞吞噬，均匀分布于滑膜表面，随着放射性元素的衰变，被吸收的核素作用于滑膜，释放的β离子导致滑膜坏死。也可能是由于放射性核素衰变过程中释放的β射线破坏富含血管翳的增生滑膜，从而达到切除滑膜、减少出血的目的。放射性滑膜切除术主要适于慢性滑膜炎伴反复关节内出血、关节间隙尚未狭窄患者，关节软骨尚未破坏者疗效较好。其优点是需输注的凝血因子剂量小、患者花费少、损伤小、关节活动度不受限等，可达到与开放性滑膜切除术等同的效果[21]。缺点：（1）放射性物质可能泄露，导致皮肤坏死；（2）极少数患者治疗后关节疼痛加重，关节腔内出血次数增加，且具体原因不明；（3）可能影响患儿生长、发育；（4）放射性物质有致癌的可能[23]。兰霞等[5]认为，早期行滑膜切除术可有效延缓行关节置换术时间，尤其是对产生了凝血因子抑制物的患者，放射性滑膜切除术不失为一种值得推荐的措施。

3.4 人工关节置换术 HA患者发展到晚期阶段常因关节畸形导致严重关节活动障碍，甚至完全丧失关节活动功能，且需忍受剧烈疼痛，凝血因子制剂的问世使人工关节置换术治疗HA成为可能，人工关节置换术不仅可明显减轻疼痛、改善患者关节功能，且可彻底切除增生的滑膜，减少关节腔出血的机会。人工膝关节置换术在HA患者关节置换术中的数量最多，其次是人工髋关节置换术[24]。术前必须检测凝血因子活性及抑制物，根据检验结果合理选择凝血因子替代治疗方案，抑制物阳性者需根据滴度加大凝血因子用量或使用重组人FⅧ，若凝血因子目标活性水平未达到预计值而贸然实行手术可能会导致严重后果[19]。HA患者若选择蛛网膜下腔阻滞麻醉则可能会造成椎管内出血和椎管内血肿形成，造成中枢神经系统不可逆损伤，故针对HA患者行人工关节置换术时应选择全身麻醉[25]。术中及术后需注意[19]：（1）常规预防性使用抗生素；（2）术中清除增生的滑膜组织，彻底清除关节内沉积的含铁血黄素是减轻术后疼痛的关键；（3）术中出血尽量使用缝线结扎止血，避免使用电刀电凝止血，以防止术后电凝块脱落导致关节腔内再出血；（4）术后早期进行关节不负重功能锻炼有助于恢复关节功能。冯宾等[26]对19例HA患者行全膝关节置换术发现，在合理使用凝血因子的前提下，人工关节置换术是目前治疗HA患者最有效的方法之一，可显著改善患者关节活动度、缓解关节疼痛、明显提高患者生活质量。有研究表明，多关节置换消耗的凝血因子量少于单关节置换，且多关节置换未出现更多的并发症[27]。因此，如果HA患者膝、髋关节同时受累时可考虑同期行多关节人工置换术。

3.5 基因治疗 替代治疗、滑膜切除术、人工关节置换术仍是目前HA患者最主要的治疗方式，但均为对症处理，不能根治该病。基因治疗被认为是未来治疗HA患者最有效的方法，可彻底治愈血友病。基因治疗主要包含5个环节：改造目的基因、选择合适载体、靶细胞、动物实验和临床试验。国外HA的基因治疗已通过临床试验，或许在不久的将来，安全、有效的基因治疗将为所有HA患者带来福音[28]。

4 小 结

对血友病患者而言，早期预防出血及延缓关节畸形的发展、晚期恢复关节活动功能是目前最主要的治疗目的，当HA发生时需血液科医生、骨科医生、康复理疗科医生等多学科密切合作进行综合治疗。但国内尚未能建立血友病相关有效的医疗规范及综合关怀模式。在此呼吁全社会关注血友病这一群体，给予其更多的社会支持。另外，对性染色体隐性遗传血友病患者怀孕后早期进行术前诊断，尤其是对有血友病家族史的患者进行基因检测，避免血友病患儿的出生，阻断缺陷基因传递，是预防该病最有效的措施。

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