慢性肾脏病患者高磷血症研究进展

姜安雅综述，周祖莲审校（重庆市黔江中心医院肾内科409000）

慢性肾脏病（CKD）在我国总患病率高达10.8%，而高磷血症是CKD的特征之一。在CKD早期，机体便存在磷代谢紊乱，但由于残存的肾单位代偿性增加了磷滤过率及轻度升高的甲状旁腺激素（PTH）和成纤维细胞生长因子23（FGF23）抑制了近端肾小管对磷的重吸收，故基本上能使血磷维持在正常水平。但随着肾功能进行性减退，尤其是肾小球滤过率低于30 mL/（min·1.73 m2），即CKD 4期患者，残存的小部分肾单位和升高的FGF23和PTH不能进一步增加磷的排泄，血磷便逐渐上升。升高的血磷不断刺激甲状旁腺分泌PTH，而高PTH水平又反过来促使骨组织释放大量的磷，加重高磷血症，形成恶性循环。由于长期高磷刺激不仅可引起继发性甲状旁腺功能亢进（SHPT）、CKD-矿物质和骨代谢异常（CKD-MBD），还可导致心血管系统钙化、肾功能恶化等，降低了患者的生活质量，增加了其病死率[1]，因此，早期发现高磷血症并将其控制在达标水平具有重要意义。

1 高磷血症的危害

1.1 SHPT CKD早期SHPT就已出现，目前，高磷血症引起SHPT的确切机制尚不清楚，可能为：（1）磷潴留抑制肾脏 1-α羟化酶的活性，血 1，25（OH）2D3水平降低，导致骨钙释放减少，血钙水平降低，低血钙刺激甲状旁腺分泌PTH，而长期处于低血钙，甲状旁腺随之增生发生SHPT。（2）高磷血症直接诱导甲状旁腺增生。有研究表明，在高血磷环境下，甲状旁腺细胞中的环氧化酶2高表达，导致花生四烯酸增加，进而激活下游前列腺素代谢通路，直接刺激甲状旁腺细胞增生，而阻断此通路，能使甲状旁腺增生停止，因此，具有明显的治疗作用。

1.2 肾性骨营养不良 现称为CKD-MBD。CKD患者在早期就已发生MBD，其发生主要是由于钙、磷及维生素D代谢障碍，SHPT、酸碱平衡紊乱等所致，表现为骨痛、骨骼畸形和病理性骨折等。CKD-MBD在病理生理学上可分为高转化性肾性骨病、低转化性骨病、混合性骨病3型。目前普遍认为，CKD-MBD与SHPT的关系最为密切，增生的甲状旁腺分泌大量PTH，使骨组织代谢呈高转换状态，以致骨吸收大于骨形成，最终造成CKD-MBD。

1.3 心血管系统并发症 高磷血症最明显的危害是引起异位组织钙化，尤其是心血管系统，增加CKD患者心血管事件发生率和病死率。有研究表明，50%的CKD患者在进入透析前即已出现血管钙化，70%的透析患者发生左心室肥厚[2]。HE[3]则认为，钙、磷代谢异常是血管钙化最重要的因素。血管钙化是一个复杂、受多种因素调控、与骨矿化作用类似的主动调节过程，而钙、磷代谢紊乱是触发血管钙化的主要因素。SEIFERT等[4]认为，CKD-MBD是造成心血管疾病的部分原因，在CKD早期，MBD就已出现，血管逐渐僵硬，最终导致颈动脉内膜中层厚度增加和血管钙化。

2 高磷血症的防治

2.1 健康教育 CKD患者的高磷问题是近十几年才引起人们注意的，故有关磷营养状况评价和磷需要量的研究远少于钙，而高磷血症患者对高磷血症的认识更是几乎为零，故对高磷血症患者进行反复定期的宣传教育是必不可少的。

2.2 限制磷的摄入 减少饮食中磷的摄入是防治高磷血症的重要措施，可从源头降低血磷水平。URIBARRI等[5]认为，血磷水平变化具有日周期性，早晨最低，午夜最高，且饮食中磷对血磷水平具有时间性影响，饮食中磷每增加500 mg，血磷水平增加0.03 mg/dL。最新研究表明，磷不仅来自于富含蛋白质的食物，也来自于使用广泛的含磷添加剂。GUTIÉRREZ[6]认为，含磷添加剂是世界上使用最为广泛的营养盐之一，其既可防止食品腐败、又可提高口味的特性，使其在食品处理加工过程中使用得尤为普遍。目前，美国在日推荐摄食量中推荐成人每天摄磷700 mg，美国学者进行的一项研究表明，成年男性（＞20岁）平均每天摄磷1 550 mg，成年女性（＞20岁）平均每天摄磷1 120 mg，人们很容易在平时的食物中就获得超过日推荐摄食的含磷量。食品添加剂中的无机磷与动物蛋白、植物蛋白中的有机磷比较，更易被人体吸收，故含大量磷添加剂的食物，如可乐、罐头、火腿、烘烤食物等，CKD患者应绝对避免食用。

2.3 药物的使用

2.3.1 α酮酸 过分限制磷摄入会导致蛋白质摄入量减少，影响患者营养状况及预后，有学者认为，α酮酸联合低蛋白饮食[0.8～1.0 g/（kg·d）]在一定程度上可解决这个难题[7]。α酮酸在体内与血中游离氨（NH4+）结合，通过转氨基或氨基化作用，生成相应的必需氨基酸，合成优质蛋白质，有助于尿素氮的再利用，改善氮平衡，抑制细胞内磷的释放。CHAUVEAU等[8]将40例给予血液透析的难治性高磷血症患者随机分为对照组（摄入正常量蛋白质）和研究组（摄入低量蛋白质及给予α酮酸治疗），8周后对40例患者进行了营养评估和钙、磷测定，结果显示，研究组患者清蛋白、总蛋白、简易营养评价法评分均高于对照组，且研究组患者血磷水平和钙磷乘积明显下降，表明α酮酸联合低蛋白饮食不仅能使患者保持更好的营养状态，同时，也能显著降低血磷水平和钙磷乘积，改善患者的长期预后，降低病死率。

2.3.2 磷结合剂 磷结合剂在治疗高磷血症中具有重要作用，其能减少磷在肠道的吸收，从而降低血磷水平。WEINMAN等[9]指出，单纯限制磷的摄入会提高核孔蛋白-Ⅱb的表达，导致肠道对磷吸收增加，破坏低磷饮食的降磷效果，但若将低磷饮食和磷结合剂结合起来则能达到显著降低血磷水平的效果。目前，磷结合剂的种类繁多，在比较各种磷结合剂时不仅要考虑其降磷效果，还要考虑下列4个方面：（1）胃肠道吸收的活跃基团到底对身体是有害的还是有利的；（2）磷结合剂在胃肠道结合磷的同时，是否还会结合其他有利或有害物质；（3）患者对磷结合剂的依从性；（4）磷结合剂对FGF23的作用。

2.3.2.1 金属磷结合剂 （1）含铝、镁的磷结合剂：含铝的磷结合剂是第1代磷结合剂，曾被广泛使用，由于其长期使用会致使铝在机体中蓄积，导致中枢神经和骨骼肌中毒、难治性小细胞性贫血、铝骨病等，故其仅用于短期治疗和其他治疗方法无效的患者。许多研究证明，使用含镁的磷结合剂是有利的，因为镁能抗心律失常和抑制血管钙化，具有保护心血管系统的作用，可降低心血管疾病发病率。但值得注意的是，含镁的磷结合剂可能会引起严重胃肠道反应，如腹泻[10]。（2）含钙的磷结合剂：含钙的磷结合剂价格便宜，降磷效果尚可，但患者若长期使用含钙的磷结合剂则易导致钙负荷增加，造成高钙血症，引起低转运性骨病及血管钙化。目前，最常使用的含钙的磷结合剂是碳酸钙和醋酸钙。WANG等[11]通过对625例患者进行meta分析后发现，醋酸钙降磷效果优于碳酸钙，醋酸钙组患者高钙血症发生率为9.2%，碳酸钙组患者高钙血症发生率为11.2%，发生这种微小差异的原因在于醋酸钙不仅能溶于酸性环境，还能溶于碱性环境，又由于许多CKD患者缺乏胃酸，故醋酸钙较碳酸钙具有更强的磷酸盐结合能力，减少对钙的吸收。（3）含镧的磷结合剂（碳酸镧）：SHIGEMATSU等[12]给予碳酸镧、盐酸司维拉姆、碳酸钙、枸橼酸铁、比沙洛姆5种磷结合剂治疗终末期肾病高磷血症患者，通过比较后发现，给予碳酸镧治疗的疗效最好，其不仅能降低血磷水平，还能降低FGF23水平，降低心血管事件发生率。许多学者担心长期使用碳酸镧后镧元素会在血液、骨和肝脏中沉积，损害身体，但已有实验和临床研究表明，即使长期使用含镧的磷结合剂，镧在血液、骨和肝脏中的沉积也非常少[13]。含镧的磷结合剂与磷结合后形成不被消化道吸收的复合物，不影响维生素的吸收，具有无明显不良反应、依从性好等特性。（4）含铁的磷结合剂：柠檬酸铁（JTT-751）和水合氧化蔗糖铁（PA21）是2种经大量研究证实的安全、有效的含铁的磷结合剂。NEGRI等[14]阐述了柠檬酸铁和水合氧化蔗糖铁的应用范围及含铁的磷结合剂的总体优势，其推荐柠檬酸铁用于需要补充铁且血铝水平不高的CKD高磷血症患者，而水合氧化蔗糖铁则适于不需要补充铁的CKD高磷血症患者，含铁的磷结合剂的总体优势则表现在其疗效较一般磷结合剂好，可与司维拉姆疗效相媲美，但其用药剂量更小，患者依从性更好。

2.3.2.2 非金属磷结合剂 （1）司维拉姆：司维拉姆是一种高相对分子质量的阳离子型水凝胶聚合物，不含金属，与磷在肠道结合，限制肠道吸收磷。意大利学者进行的一项研究表明，司维拉姆与碳酸钙比较，具有多向性效应，其不仅能显著降低血磷水平，还能降低血浆胆固醇、低密度脂蛋白等，显著延缓血管钙化的发生，降低患者住院率，提高其生存率，延长患者的生命年限。MENG等[15]指出，司维拉姆的益处远不止这些，与其他磷结合剂比较，司维拉姆还能改善患者微炎状态，显著降低终段血甲状旁腺素（iPTH）、FGF23等，对SHPT、CKD-MBD患者具有明显的改善作用，同时，其也指出，司维拉姆的胃肠道不良反应发生率高，且价格昂贵，尤其在中国，尚未被纳入医疗保险报销的药品范围内，限制了其在人群中的使用。（2）比沙洛姆：比沙洛姆是胺磷酸盐结合剂，通过降低胃肠道和血清无机磷水平，从而抑制磷酸盐的吸收。日本学者将比沙洛姆和盐酸司维拉姆进行了较多的临床比较，其大致结论是比沙洛姆与盐酸司维拉姆比较，具有更好的降磷效果，引起的胃肠道不良反应更少，并能改善酸中毒[16]。比沙洛姆不溶于水，不被机体吸收，具有较小的黏性和较高的流动性，且在胃肠道的膨胀度小，故其引起的胃肠道不良反应较少[16]。但比沙洛姆与碳酸镧比较，降低同等程度的血磷水平时前者用药剂量是后者的3倍，且比沙洛姆呈剂量依赖性降磷[17]。我国对比沙洛姆的研究较少，其对国人身体的潜在风险和益处尚不明确，尚有待于大样本和长时间的随机对照试验进一步证实。（3）考来替兰：考来替兰为一种非吸收的阴离子交换树脂，不含钙盐，通过胃肠道吸附磷和胆汁酸，然后全部经由粪便排出体外，用于治疗高磷血症和高胆固醇血症。意大利学者进行的一项涉及887例透析患者的多中心、随机、前瞻性研究发现，考来替兰是一种安全、有效的降磷药物，其长期疗效与司维拉姆媲美，能显著降低血清磷、钙磷乘积、低密度脂蛋白和三酰甘油，且不改变血清钙水平，明显降低CKD患者心血管事件发生率[18]。考来替兰的不良反应为腹泻、腹痛等胃肠道反应，其大多数不良反应均发生在用药之初，而长期用药后其发生率并未增加[19]。

2.3.3 烟酸和烟酰胺 烟酸又名尼克酸，是一种水溶性维生素，属维生素B族，其在体内可衍生为烟酰胺。已有研究证实，其可通过抑制肠道上皮细胞刷状缘磷酸盐共转运子磷酸钠协同转运蛋白，降低胃肠道对磷的吸收，改善CKD患者高磷血症。烟酸易引起皮肤发红、瘙痒、头痛等，可能与前列腺素释放引起皮肤血管扩张有关，而烟酰胺则很少引起上述不良反应，具有较高的安全性和耐受性。烟酸和烟酰胺均具有成本效益高、用药剂量少、依从性好等优点，使其有望成为治疗高磷血症伴高脂血症的有效药物[20]。

2.3.4 Tenapanor Tenapanor是一种肠道钠/质子交换器亚型3的系统性抑制剂，2014年在美国费城举办的美国肾脏病学会周上有研究表明，Tenapanor可帮助CKD患者减少机体磷吸收。后来CIANCIARUSO等[21]通过对Tenapanor系统性研究后发现，其不仅能抑制肠道吸收磷，同时，还具有如下优点：（1）减少钠在肠道的吸收；（2）改善容量超负荷，如高血压和蛋白尿；（3）降低透析间期体重增长幅度和透析间期低血压发生率；（4）降低血肌酐和FGF23水平；（5）减少异位钙化，保护心血管系统[22]。目前，涉及Tenapanor降磷效果、不良反应等的研究尚不成熟，但Tenapanor至少为治疗高磷血症提供了一种新的机制。

2.3.5 其他 治疗高磷血症的药物越来越多，如西那卡塞、壳聚糖、活性炭等。西那卡塞是一种钙敏感受体激动剂，通过降低PTH的分泌，从而降低血磷水平。壳聚糖能结合唾液中的磷，可避免与胃肠道药物相互作用，发生不良反应。活性炭多用作血液灌流的吸附剂，其口服形式能结合胃肠道中的磷，从而降低血磷水平。

2.4 充分有效的透析 血磷是中分子物质，无论是血液透析还是腹膜透析均能被有效清除。由于透析后血磷水平降低，细胞内贮存的磷释放入血浆中，导致血磷水平再次升高，故选择合适的透析频数、透析时间、透析方式及透析膜的通透量等非常关键。透析患者每天推荐摄入900 mg磷（每周6 300 mg），但在实际生活中患者摄磷每天高达1 500 mg（每周10 500 mg），而透析至少每周可清除5 000 mg磷，实际上每周3次，每次4.0 h的常规血液透析，每次只能清除600～1 200 mg的磷，每周只能清除1 800～3 600 mg的磷，采用夜间模式透析每周能清除3 000～8 400 mg的磷，腹膜透析每周能清除2 100～2 520 mg的磷[23]。常规血液透析清除的磷有限，因此，有学者提出了增加透析次数的假设。PALMER等[24]对245例患者进行了每周3次透析和每周6次透析的比较，结果显示，每周6次透析患者与每周3次透析患者比较，平均血磷水平下降了0.46 mg/dL。目前，有许多学者赞成使用低钙透析液，因为其具有减少钙、磷代谢平衡紊乱的特性，但已有研究明确指出，低钙透析会增加心脏骤停发生率[25]。一项随机对照试验结果显示，家庭血液透析（每次6.0～8.0 h、每周3次）与医院血液透析（每次3.5～4.5 h、每周3次）比较，能减少24.0 h血压波动，并能有效改善尿毒症患者各项症状（包括降磷），但该研究也指出，家庭血液透析增加了感染发生率，干扰了患者的日常活动[26]。NISTOR等[27]认为，透析患者前3年应选择腹膜透析，因为这样既有利于维持磷稳态平衡和减少瓣膜钙化，又有利于延缓残余肾功能恶化。越来越多的学者认同血液透析滤过，因为其与血液透析比较，能更加有效地降低血磷水平，较低心血管疾病发生率。同时，还有许多学者采用血液透析联合树脂血液灌流器（HA130）治疗尿毒症，通过树脂吸附作用可有效清除PTH，同时，纠正钙、磷代谢紊乱，从而缓解皮肤瘙痒症状，提高患者体液免疫功能，进而提高患者生活质量[28]。这种通过弥散联合吸附的组合治疗模式，有利用优势互补，充分发挥各自的优势，值得在临床推广应用。总之，根据患者个体情况调整透析方案，能达到事半功倍的效果。

3 小 结

CKD患者的主要死因为心、脑血管事件，高磷血症也是心、脑血管事件的独立危险因素，故有效控制血磷是提高CKD患者生存率的重要措施。目前，治疗CKD患者高磷血症仍是一大难题，主要原因：（1）CKD患者，尤其是需血液净化患者蛋白质消耗过多，若此时仍严格限制磷摄入量，可能会导致患者营养不良；（2）延长透析时间、改良透析方式等可增加磷的排除，但这些方法在实际应用中存在诸多不便，难以实施；（3）昂贵的价格和未知的不良反应使许多新型磷结合剂难以用于临床；（4）晚期CKD患者一味追求降低血磷水平易加重其他并发症（SHPT、肾性骨病等），高磷血症的治疗应同时兼顾血钙、PTH、1，25（OH）2D3、FGF23、克洛索基因等的控制。

有效控制CKD高磷血症患者血磷水平的任务仍任重道远，应以循证医学导向为基础，对患者进行个体化观察和治疗，同时，也应对疾病发生机制进行进一步研究，寻找新的治疗药物，改进血液净化方式，降低各种并发症发生率，提高患者的生存质量。

[1]ELLER P，ELLER K，KIRSCH AH，et al.A murine model of phosphate nephropathy[J].Am J Pathol，2011，178（5）：1999-2006.

[2]KENDRICK J，KESTENBAUM B，CHONCHOL M.Phosphate and cardiovascular disease[J].Adv Chronic Kidney Dis，2011，18（2）：113-119.

[3]HE J.Risk factors for coronary artery calcium among patients with chronic kidney disease（from the Chronic Renal Insufficiency Cohort Study）[J].Am J Cardiol，2012，110（12）：1735-1741.

[4]SEIFERT ME，DE LAS FUENTES L，ROTHSTEIN M，et al.Effects of phosphate binder therapy on vascular stiffness in early stage chronic kidney disease[J].Am J Nephrol，2013，38（2）：158-167.

[5]URIBARRI J，CALVO MS.Dietary phosphorus excess：a risk factor in chronic bone，kidney，and cardiovascular disease?[J].Adv Nutr，2013，4（5）：542-544.

[6]GUTIÉRREZ OM.Sodium-and phosphorus-based food additives：persistent but surmountable hurdles in the management of nutrition in chronickidney disease[J].Adv Chronic Kidney Dis，2013，20（2）：150-156.

[7]KIMATA N，ALBERT J M，AKIBA T，et al.Association of mineral metabolism factors with all-cause and cardiovascular mortality in hemodialysis patients：The Japan dialysis outcomes and practice patterns study[J].Hemodial Int，2007，11（3）：340-348.

[8]CHAUVEAU P，COMBE C，LAVILLE M，et al.Factors influencing survival in hemodialysis patients aged older than 75 years：2.5-year outcome study[J].Am J Kidney Dis，2001，37（5）：997-1003.

[9]WEINMAN EJ，LIGHT PD，SUKI WN，et al.Gastrointestinal Phosphate handling in CKD and Its association with cardiovascular disease[J].Am J kidney dis，2013，62（5）：1006-1011.

[10]HRUBY A，O′DONNELL CJ，JACQUES PF，et al.Magnesium intake is inversely associated with coronary artery calcification：the Framingham Heart Study[J].JACC Cardiovasc Imaging，2014，7（1）：59-69.

[11]WANG Y，XIE G，HUANG Y，et al.Calcium acetate or calcium carbonate for hyperphosphatemia of hemodialysis patients：a meta-analysis[J].PloS One，2015，10（3）：e0121376.

[12]SHIGEMATSU T，OHYA M，NEGI S，et al.Safety and efficacy evaluation of lanthanum carbonate for hyperphosphatemia in end-stage renal disease patients[J].Contrib Nephrol，2015，185：42-55.

[13]ZHANG C，WEN J，LI Z，et al.Efficacy and safety of lanthanum carbonate on chronic kidney disease-mineral and bone disorder in dialysis patients：a systematic review[J].BMC Nephrol，2013，14：226.

[14]NEGRI AL，UREÑA TORRES PA.Iron-based phosphate binders：do they offer advantages over currently available phosphate binders?[J].Clin Kidney J，2015，8（2）：161-167.

[15]MENG L，FU B.Practical use of sevelamer in chronic kidney diseasepatients on dialysis in People′s Republic of China[J].Ther Clin Risk Manag，2015，11：705-712.

[16]AKIZAWA T，ORIGASA H，KAMEOKA C，et al.Dose-finding study of bixalomer in patients with chronic kidney disease on hemodialysis with hyperphosphatemia：a double-blind，randomized，placebo-controlled and sevelamer hydrochloride-controlled open-label，parallel group study[J].Ther Apher Dial，2014；18 Suppl 2：S24-32.

[17]SHIMA H，MAKINO R，HATA K，et al.Clinical experiences of bixalomer usage at our hospital[J].Ther Apher Dial，2014，18 Suppl 2：S13-18.

[18]LOCATELLI F，SPASOVSKI G，DIMKOVIC N，et al.The effects of colestilan versus placebo and sevelamer in patients with CKD 5D and hyperphosphataemia：a 1-year prospective randomized study[J].Nephrol Dial Transplant，2014，29（5）：1061-1073.

[19]LENGLET A，LIABEUF S，GUFFROY P，et al.Use of nicotinamide to treat hyperphosphatemia in dialysis patients[J].Drugs R D，2013，13（3）：165-173.

[20]LABONTÉ ED，CARRERAS CW，LEADBETTER MR，et al.Gastrointestinal inhibition of sodium-hydrogen exchanger 3 reduces phosphorus absorption and protects against vascular calcification in CKD[J].J Am Soc Nephrol，2015，26（5）：1138-1149.

[21]CIANCIARUSO B，BRUNORI G，TRAVERSO G，et al.Nutritional status in the elderly patient with uraemia[J].Nephrol Dial Transplant，1995，10 Suppl 6：S65-68.

[22]GERRITSEN KG，BOER WH，JOLES JA.The importance of intake：a gut feeling[J].Ann Transl Med，2015，3（4）：49.

[23]WAHEED AA，PEDRAZA F，LENZ O，et al.Phosphate control in endstage renal disease：barriers and opportunities[J].Nephrol Dial Transplant，2013，28（12）：2961-2968.

[24]PALMER SC，RABINDRANATH KS，CRAIG JC，et al.High-flux versus low-flux membranes for end-stage kidney disease[J].Cochrane Database Syst Rev，2012（9）：CD005016.

[25]BLEYER AJ.Clinical implications of the relationship between low calcium concentration dialysate and sudden death[J].Clin J Am Soc Nephrol，2013，8（5）：706-707.

[26]PALMER SC，PALMER AR，CRAIG JC，et al.Home versus in-centre haemodialysis for end-stage kidney disease[J].Cochrane Database Syst Rev，2014（11）：CD009535.

[27]NISTOR I，PALMER SC，CRAIG JC，et al.Haemodiafiltration，haemofiltration and haemodialysis for end-stage kidney disease[J].Cochrane Database Syst Rev，2015（5）：CD006258.

[28]谢祖刚，陈安安，石相雅，等.不同频率血液灌流治疗对甲状旁腺激素和血清钙磷清除的研究[J].中国血液净化，2014，13（5）：380-383.