青霉素/头孢菌素均过敏的神经梅毒患者1例治疗方案分析

符佩姝，赵全凤，杨 雅，何菊英（陆军军医大学附属第一医院药剂科，重庆400038）

神经梅毒（NS）是梅毒苍白螺旋体侵犯脑膜和（或）脑实质引起的一种慢性中枢神经系统传染性疾病。近年来，随着隐性梅毒患者的增加，NS患者出现增加趋势，同时，抗生素的不规则治疗和艾滋病患者的增加也促成NS患者的增加。目前，NS的治疗首选青霉素或头孢曲松，但对青霉素及头孢曲松过敏患者治疗方案的选择仍存在一定的困难。现将1例青霉素过敏的NS患者治疗过程报道如下，旨在为临床制订用药方案提供参考。

1 临床资料

患者，男，49岁。2016年3月无明显诱因出现双眼视力下降，经当地医院治疗（具体不详）后无好转，且双眼视力逐渐下降，2016年8月患者双目基本失明，仅有光感。2017年3月23日因双眼视力逐渐下降1年余至中山大学附属第三医院就诊，查甲苯胺红不加热血清试验（TRUST）、梅毒螺旋体明胶颗粒凝集试验（TPPA）阳性；颅脑磁共振成像检查提示视神经萎缩，以左侧为著。以“双眼视力缺损：NS？”收治入院，入院后行腰穿检查：压力 120 mm H2O（1 mm H2O=0.098 kPa）。脑脊液梅毒检查：梅毒阳性（滴度1∶2），梅毒螺旋体特异性抗体阳性，脑脊液TPPA定量检查：阳性大于1∶1 280；性病研究实验室实验（VDRL）定量检查：阳性大于1∶4，荧光梅毒螺旋体抗体吸附试验（FTA-ABS）免疫球蛋白G（IgG）阳性，IgM阴性。脑脊液常规、生化、隐球菌检查均未见明显异常。三大常规、凝血、人类免疫缺陷病毒、心电图、胸部X线片检查均未见明显异常。进行青霉素、头孢曲松（罗氏芬）皮试，患者均过敏，诊断为“NS”。入院后经脱敏治疗1周后青霉素皮试阴性，给予多西环素（每次200 mg、每天2次）治疗1周后无好转。为进一步治疗，患者于2017年4月10日至本院就诊，门诊以“NS”收治皮肤科。

入院查体：体温36.3℃脉搏92次/分，呼吸20次/分，血压 120/76 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。双眼对光反射迟钝，全身皮肤无红斑、丘疹、鳞屑，无脱发；外阴未见丘疹、溃疡，肛周、外生殖器表面未见湿润的扁平丘疹。淋巴结无肿大，无畏寒、发热等不适。2017年4月10日检测TPPA阳性，TRUST阳性（1∶16）；脑脊液检测TPPA阳性，TRUST阴性。人类免疫缺陷病毒抗体/p24阴性，脑脊液常规及生化检查均无异常。进行2次青霉素皮试均为阳性。

患者既往和入院后检查提示NS诊断明确，进行2次青霉素皮试均为阳性。临床医生和临床药师共同讨论后选择多西环素（每次200 mg、每天2次）抗梅毒螺旋体治疗1个月。辅以胞磷胆碱钠、甲钴胺口服营养神经治疗。入院第3天患者要求出院，遂带药出院。

2 讨 论

2.1 治疗方案的选择 根据临床表现及进展，梅毒可分为3期，NS可发生于梅毒的任意时期，但传统观点认为，其是三期梅毒或晚期梅毒的表现[1]。根据国内外指南综合分析，目前，对NS的治疗首选苄星青霉素，青霉素过敏者除进行脱敏疗法外，可选用头孢曲松[2]。但若头孢曲松过敏，即选择四环素类药物（包括多西环素和四环素）。结合该患者青霉素和头孢曲松均过敏，其治疗方案可有以下2种。

2.1.1 脱敏疗法 理论上讲，对青霉素决定簇皮肤阳性的患者可根据症状、药物和给药途径进行口服或静脉脱敏治疗。目前，无高质量的静脉和口服比较的循证医学研究，但一般公认口服药脱敏治疗更安全且更易操作。按最新版美国疾病控制中心性传播疾病的诊断和治疗指南[3]，准备青霉素维钾口服溶液稀释为250 mg/5 mL，每15分钟给予1次剂量（溶于30 mL水中），通常在给予青霉素首次剂量后4～12 h完成这个过程，经过14步后观察30 min，然后给予整个治疗剂量，累积剂量为1 300 U。具体疗法见表1。

表1 青霉素皮试阳性患者口服脱敏方案

脱敏后应继续维持青霉素的治疗，但理想的剂量仍缺乏大样本随机对照试验支持。由于浓度要足以跨越血脑屏障，因此，目前多应用大剂量治疗。SORIANO等[4]对1例青霉素成功脱敏的梅毒孕妇脱敏后应用2 400 U青霉素G静脉注射，疗程为10 d。但有学者指出，大剂量应用可能导致肝损伤、赫克斯海默反应及过敏反应等[5]。故有学者提出逐渐加量疗法，胡彩容等[6]建议，脱敏成功后进行青霉素G和苄星青霉素联合治疗：第1天20万U小剂量开始肌内注射，逐倍增加剂量至第6天（480万IU），后持续应用14 d，再给予苄星青霉素240万U肌内注射，每周1次，共3次。采用逐渐加量的方法在某种程度上可减少过敏反应的发生，但疗效及依从性仍引发临床思考。

由于进行青霉素脱敏治疗梅毒的临床应用较少，脱敏后青霉素的具体疗法及安全性仍需高质量循证医学证据支持。但明确的是，既往曾进行过青霉素脱敏治疗者，以后再次需要使用青霉素时应重复脱敏程序。

2.1.2 多西环素治疗 目前，已有相当数量的循证医学证据支持，多西环素可透过血脑屏障，在梅毒和NS患者的脑脊液中达到有效的血药浓度，可作为青霉素过敏患者和不愿意接受注射治疗患者的有效替代药物。且相比四环素，其脂溶性较高，组织穿透力较强，胃肠反应较小。多西环素作为长效四环素类药物，半衰期为12～22 h，服药频次减少，有利于提高患者的依从性，故目前临床多选择多西环素口服替代治疗。

早期的研究支持高剂量疗法（每次200 mg、每天2 次、疗程 21～30 d）[7]。但近期研究表明，低剂量（每次100 mg、每天2次、疗程30 d）疗法已对NS有效，与青霉素疗效无显著差异[8-9]。最新的《ABX指南：感染性疾病的诊断与治疗》[10]和我国《梅毒、淋病、生殖器疱疹、生殖道沙眼衣原体感染诊疗指南（2014）》[2]均推荐：多西环素每次100 mg，每天2次，连服30 d。本例患者多西环素的剂量偏大。低剂量（200 mg/d）即可达到有效的治疗浓度，治疗效果佳，高剂量组（400 mg/d）的安全性和经济性可能不如低剂量组，但目前使用多西环素治疗的研究多为小样本病例报道，未有大样本的高、低剂量组安全性的随机对照试验，故其安全性仍有待于进一步研究。

2.2 药学监护

2.2.1 脱敏治疗 脱敏治疗需在持续心电监护，动态监测心率、血压、脉搏、血氧饱和度下进行，且在每次口服青霉素前均监测血压、脉搏、呼吸等；服药后5 min再次监测血压、脉搏、呼吸等，直至整个脱敏试验完成。在整个口服脱敏治疗期间及后期驱梅治疗时均应告知患者不要随意离开病房，以防止意外的发生。静脉给药不应与酸性药物配伍，以免影响药物的效价。脱敏成功后应用青霉素静脉治疗，建议青霉素剂量不超过2 400 mU/d，滴速不宜过快，控制在 300～400 mU/4 h，用药 10～14 d。虽青霉素皮试阴性，但仍可能发生过敏性休克等过敏反应，静脉滴注期间仍应密切关注，准备好必要的施救措施。早期梅毒治疗开始后24 h内易引起赫克斯海默反应，表现为头痛、肌痛、皮疹等，虽不是治疗禁忌证，但对青霉素过敏的特殊患者仍应密切关注。

2.2.2 多西环素 口服可引起恶心、呕吐、腹痛等胃肠道反应，多发生于服药后立即卧床的患者。建议一般在早上和晚上服用，若接近用餐，建议在餐前1 h或餐后2 h服用，避免睡前服用。同时，配以足够的液体送服本品药片，以减少食道刺激和溃疡。过敏体质的患者服用后暴露于阳光或紫外线下，可引起斑丘疹或红斑等光敏反应，因此，建议患者服药后尽量避免阳光暴露。四环素类的应用可使人体内正常菌群减少，并致维生素缺乏、真菌繁殖，出现口干、咽炎、口角炎等，服药期间可适当补充适量的复合维生素。不论以何种方式治疗，建议治疗3个月后复查TPPA、TRUST滴度，以判断驱梅治疗是否有效。对青霉素过敏的患者，口服多西环素是合适的替代治疗，剂量上仍建议低剂量应用（200 mg/d）。虽然，近年来研究多支持多西环素的疗效，但《ABX指南：感染性疾病的诊断与治疗》[10]也明确指出，对于NS而言，肠外青霉素仍然是唯一的有效药物，多西环素等替代方案仍无法真正替代青霉素在NS治疗中的作用[9]。本例患者既往有脱敏史，但后续治疗依从性不佳。再次脱敏后进行青霉素治疗，安全性和患者依从性暂无法保障。结合患者多西环素服药史，支持多西环素治疗，但用量为每次100 mg，每天2次。连续服药后根据复查相关血清指标，判断驱梅疗效后再考虑是否调整相关治疗方案。

总之，青霉素过敏仍然是一个世界性问题，感染梅毒的患者必须在治疗后定期随访，因为再次感染是常见的，且通常是无症状的。

[1]吴亚琼，季必华.神经梅毒的诊治进展[J].中国皮肤性病学杂志，2015，29（4）：418-420.

[2]中国疾病预防控制中心性病控制中心，中华医学会皮肤性病学分会性病学组，中国医师协会皮肤科医师分会性病亚专业委员会.梅毒、淋病、生殖器疱疹、生殖道沙眼衣原体感染诊疗指南（2014）[J].中华皮肤科杂志，2014，47（5）：365-372.

[3]WORKOWSKI KA，BOLAN GA，Centers for Disease Control and Prevention.Sexually transmitted diseases treatment guidelines，2015[J].MMWR Recomm Rep，2015，64（RR-03）：1-137.

[4]SORIANO V，NIVEIRO E，FERNÁNDEZ J，et al.Successful desensitization to penicillin after diagnostic reassessment[J].Allergol Immunopathol（Madr），2003，31（2）：94-96.

[5]WILKINSON J，ZAINAL A，NAQVI SY.Penicillin-induced liver injury during treatment for ocular neurosyphilis[J].BMJ Case Rep，2016，2016：1-3.

[6]胡彩容，黄丽娟，林建葵.青霉素脱敏治疗神经梅毒2例的疗效及护理[J].广州医药，2010，41（5）：68-69.

[7]YIM CW，FLYNN NM，FITZGERALD FT.Penetration of oral doxycycline into the cerebrospinal fluid of patients with latent or neurosyphilis[J].Antimicrob Agents Chemother，1985，28（2）：347-348.

[8]GHANEM KG，ERBELDING EJ，CHENG WW，et al.Doxycycline compared with benzathine penicillin for the treatment of early syphilis[J].Clin Infect Dis.2006，42（6）：e45-49.

[9]PSOMAS KC，BRUN M，CAUSSE A，et al.Efficacy of ceftriaxone and doxycycline in the treatment of early syphilis[J].Med Mal Infect，2012，42（1）：15-19.

[10]BARTLETT JG，AUWAERTER PG，PHAM PA.ABX 指南：感染性疾病的诊断和治疗[M].2版.马小军，徐英春，刘正印，译.北京：科学技术文献出版社，2012：409-411.