复方苦参注射液辅助放疗治疗恶性肿瘤研究进展*

★ 陈青青 王新艳 范惠珍 袁芸（.宜春学院205级硕士研究生 江西 宜春 336000；2.宜春市人民医院暨宜春学院临床医学院消化内科 江西 宜春 336000）

目前，国内外抗肿瘤药物的研究已逐渐转向天然植物，而中医药辅助治疗也渐渐成为肿瘤领域研究的新热点［1］。CKI的主要有效成分是从我国常用的中药材苦参和白土苓中提取而来的MA和OM，具有抗肿瘤、抗炎、抗过敏、抗病毒、抗纤维化、增强机体免疫能力和保护心血管等作用［2］。且国内多项临床研究表明，CKI可减少放疗的毒性、减轻癌痛、提高患者免疫力及改善患者生存质量，甚至提高放疗疗效［3］。本文对近年来CKI辅助放疗治疗恶性肿瘤的最新进展进行综述。

1 食管癌

食管癌是临床常见的恶性肿瘤之一，它的治疗方式主要包括外科治疗、化疗、放疗及综合治疗。理论上，术前放疗可以消除中晚期食管肿瘤的外周部分，使瘤体缩小并消灭微小转移灶，而手术切除主体部分，两种方法能取长补短，但是，射线会直接损伤食管黏膜细胞，并使微血管的管壁发生痉挛、肿胀，导致管腔狭窄甚至堵塞，引起放射性食管炎［4］。因此，减轻放疗的毒副反应、改善围放疗期的免疫功能对食管癌放疗患者具有重要的临床意义。Meta分析结果显示，CKI联合放疗在改善食管癌瘤体变化、减少血液学反应、减轻放射性食管炎发生、改善生活质量和增加体重方面的效果均优于单纯放疗［5］。此外，CKI在减少患者III-IV级呕心呕吐和白细胞降低等方面的发生率比其他中药注射剂更具优势［6］。CKI联合地塞米松比单用激素更能减少放射性食管炎及气管炎的发生，并缩短急性反应的持续时间，提高患者生活质量，但对放射性肺纤维等晚反应无价值［7］。

2 胃癌

胃癌是发病率、病死率均较高的消化系统恶性肿瘤。早期诊断率低，手术切除率低，而全身化疗、放射治疗的综合治疗在中晚期胃癌的治疗中具有重要的作用［8-9］。中医药疗法在配合放化疗治疗恶性肿瘤方面有独特功效。李雨欣等分别检测了观察组和对照组治疗前后CD3+、CD4+、NK、IgG、IgM、IgA、CD4+/CD8+、CD8+、IL-2及 IL-6的 表达情况，得出结论MA联合胸腺五肽可明显调节放化疗胃癌大鼠的机体免疫功能［8］。临床研究结果显示，CKI联合同步放化疗较单纯放化疗可以缓解癌痛、增加食欲、增强T细胞和NK细胞功能及降低血液系统和非血液系统不良反应，从而增强了机体对放化疗的耐受性，并提高1、2、3年生存率及延长中位生存期［9-11］。CKI能够作为中晚期胃癌放疗辅助治疗的选择之一。

3 肝癌

肝癌属于放疗敏感性肿瘤［12］，但由于肝脏周围器官对放疗耐受性低，使得靶区的剂量无法达到根治剂量。因此，放疗增敏（即在保护肝脏及其周围脏器的前提下提高肝癌放疗的生物学效应）在肝癌放疗治疗中的地位日益重要。胡文兵等研究发现CKI可诱导肝癌HepG2细胞凋亡，使细胞周期中G1期比例增高并减低S期比例；当CKI的浓度为0.50g/mL、作用于HepG2细胞48h时，显示出有放疗增敏作用，且放疗增敏比达1.69［13］。此外，在原发性肝癌放疗过程中联合应用CKI可以改善患者临床受益反应、降低血液系统和消化道急性放射性反应的发生率［14］；虽然CKI不能改善伽玛刀治疗结束后1个月患者躯体功能和社会功能，但是能使患者在治疗过程中的躯体功能、疲乏、恶心呕吐及食欲丧失等症状得到改善，并且在随访期间部分患者由于症状得到控制，精神面貌也得到一定改善，可以重新回到社会生活当中，甚至重新开始工作，也能更有信心、更为积极的接受和参与治疗［15］。

4 胰腺癌

胰腺癌的发病率约占全身恶性肿瘤的1%～2%，近年来全世界均明显增加，放疗已成为治疗晚期胰腺癌的重要手段之一，可有效延长术后生存期，但胰腺癌对放射线敏感性较低，而周围器官对放射线耐受性均较低，极易造成副损伤［16-18］。张晕生等研究发现，放疗联合CKI治疗晚期胰腺癌的总有效率及临床受益率、治疗后总体生活质量领域（角色功能、躯体功能、认知功能、情绪功能、社会功能领域评分）均明显高于对照组；治疗期间治疗组血红蛋白降低、白细胞降低、消化道反应、外周神经毒性及肝功能异常发生率则低于对照组［17］。另一项研究结果则显示，伽玛刀联合吉西他滨组和伽玛刀联合CKI组在治疗效果方面和急性胃肠道反应发生率无明显差异，但伽玛刀联合CKI组骨髓抑制反应的发生率更低［18］。

5 结直肠癌

对于中晚期结直肠癌来说，术前放疗能够降低肿瘤分期，缩小肿瘤体积和肿瘤浸润范围，提高根治性切除机会和增加低位直肠癌的保肛机会［19-21］。但是术前放疗易出现直肠黏膜反应及肛周皮肤破溃等放疗反应，严重者甚至会延迟手术时间。罗利琼等为了减少直肠癌术前放疗不良反应，在放疗的同时合用了CKI，研究结果显示在近期疗效、生存率和中位生存期方面比较虽然无统计学意义，但从数值上分析，CKI加放疗组略优于单纯放疗组；且在减轻消化系统急性反应和提高患者耐受方面，CKI加放疗组也优于单纯放疗组［22］。尹卫华等研究发现，CKI不仅可以改善进展期直肠癌放疗患者的临床疗效、生活质量和减少Ⅰ度血液毒性及放射性直肠炎反应的发生，还可以降低患者外周血sIL-2R和IL-8水平，提示CKI能有效提高机体T淋巴细胞的免疫功能状态［23］。此外，CKI联合同步放化疗治疗局部晚期直肠癌有效抑制肿瘤的进展和降低白细胞及淋巴细胞减少、放射性直肠炎发生率［24］；术后放化疗同步使用CKI也可改善患者治疗期间神疲乏力、恶心呕吐、食欲下降、失眠、自汗等临床症候［25］。

6 鼻咽癌

鼻咽癌是头颈部常见的恶性肿瘤，同步放化疗能够大幅度的提高鼻咽癌的疗效已经被很多研究证实，但由于易发生副作用及严重并发症，有时还会影响放疗的顺利进行，反而降低了疗效［26］。而中药注射剂在减少放化疗副作用等方面有一定的作用。有研究结果提示放疗联合CKI可以提高鼻咽癌放疗效果［27-28］；然而也有研究表明CKI联合放疗的增效效果并不明显［29-31］，这可能与实验选取的观察时间点、患者的临床分期不同以及观察的样本量不足有关。但是CKI在降低放化疗所致的咽疼痛、恶心、呕吐、肝功能损害、皮肤损害等毒性作用和不良反应、提高免疫功能、改善患者生活质量、KPS评分等方面的研究结果一致［28，30-34］。除了临床研究外，王驰等通过细胞实验发现，OM抑制HNE-1（200）细胞的P-糖蛋白表达与第一代P-糖蛋白抑制剂维拉帕米作用相似，并推测OM在对放疗鼻咽癌可能具有与维拉帕米一致的耐药逆转作用［35］。此外，王建功等发现CKI能够上调鼻咽癌放化疗患者外周血中细胞周期相关基因CyclinB2表达，间接发挥对肿瘤细胞的抑制和杀伤作用［31］。

7 妇科肿瘤

妇科恶性肿瘤包括子宫颈癌、子宫内膜癌、输卵管癌及绒毛膜癌等，是导致女性病死的重要原因之一，放疗是妇科恶性肿瘤非常重要的治疗措施。温本等研究发现，在乳腺癌围放疗期应用MA，VEGF-A检测值的动态表达下调幅度比未使用MA下调幅度更大，提示MA可影响乳腺癌患者微血管生成［36］。另外，在妇科肿瘤放疗过程中OM能明显地降低血清FN、TGF-β1含量；CKI能降低血清TGF-β1和ColⅢ的含量，这两项研究表明OM和CKI可以减少盆腔组织放射性损伤的发生［37-38］。另有多项研究表明，CKI对妇科恶性肿瘤的治疗有一定的协助作用［39-41］，虽然对于CKI是否能提高治疗效果目前并无统一结论，但是在提高免疫功能、降低肿瘤标志物水平、减少血液系统和非血液系统不良反应方面的结论一致［38-41］。

8 肺癌

三分之二以上的肺癌在确诊时已属于中晚期［43］，在放化疗的基础之上进行中医药辅助治疗对中晚期肺癌患者是很有益处的。陆红等发现，CKI联合紫杉醇同步放疗可减少非小细胞肺癌（nonsmall lung cancer，NSCLC）患者放射性肺损伤的放射率，提高放疗过程中及放疗后的生活质量［44］。CKI还可以增加NSCLC患者T淋巴细胞数量、稳定CD4+/CD8+、降低骨髓抑制的发生率、预防急性放射性食管炎及提高1年生存率［45-47］。在作用机制研究方面，CKI联合放疗能够抑制肺癌Lewis细胞株移植瘤模型C57BL/6小鼠肺癌的生长和转移，降低肿瘤组织中VEGF及MVD表达，延长小鼠生存期［48］；王财等发现MA在对肺癌患者减毒增效的同时，而且能够降低血清VEGF、MMP-9水平［49］；抑制肺癌A549细胞Ku70 mRNA及蛋白表达，削弱其DNA损伤修复，说明CKI可增加肺癌A549细胞放疗敏感性［50］。

9 结语

综上所述，CKI辅助放疗治疗恶性肿瘤能够有效增强机体的免疫功能，减轻毒副作用，提高患者生存质量，甚至增加肿瘤细胞对放疗的敏感性。就目前的研究结果而言，CKI是于大多数恶性肿瘤放疗治疗的良好的辅助用药，值得在临床推广应用。但大部分文献观察病例数较少、时间较短、缺乏长期随访跟踪试验，故CKI联合放疗治疗恶性肿瘤的远期疗效、复发率、术后转移率及累积生存率等的影响有待大样本量、多中心、高质量的研究进一步验证。且CKI的具体抗恶性肿瘤机制、如何增强放疗敏感性的机制及对恶性肿瘤化疗的影响等机制研究甚少，还需进一步研究探讨。

［1］Li J, Xu J, Lu Y, et al. MASM, a Matrine Derivative, Offers Radioprotection by Modulating Lethal Total-Body Irradiation-Induced Multiple Signaling Pathways in Wistar Rats [J]. Molecules, 2016, 21(5):649.

［2］Qu Z, Cui J, Harata-Lee Y, et al. Identification of candidate anti-cancer molecular mechanisms of Compound Kushen Injection using functional genomics [J]. Oncotarget, 2016, 7(40): 66 003-66 019.

［3］邓志华, 黄赞松, 周喜汉.苦参素抗消化系肿瘤作用机制和临床实验应用研究[J]. 医学综述, 2010, 16(14):2 126-2 131.

［4］Pottgen C, Stuschke M. Radiotherapy versus surgery within multimodality protocols for esophageal cancer a meta-analysis of the randomized trials[J]. Cancer Treat Rev, 2012, 38(6):599-604.

［5］杜业勤,谢丹,杨格娟,等.复方苦参注射液联合放疗治疗食管癌临床疗效的Meta分析[J]. 肿瘤药学, 2013, 3(5):389-395.

［6］葛龙,毛蕾,田金徽,等.食管癌放疗过程中如何选择中药注射剂的网状Meta分析[J]. 中国中药杂志, 2015, 40(18):3 674-3 681.

［7］何晓军,丁华,倪峰.食管癌放疗中复方苦参联合地塞米松的应用[J]. 中华肿瘤防治杂志, 2010, 17(23):1 972-1 973.

［8］李雨欣,马易,孙哲.苦参碱联合胸腺五肽对胃癌放化疗大鼠免疫功能的影响[J]. 现代中西医结合杂志, 2016, 25(18):1 961-1 963.

［9］刘武,徐燕,王刚.复方苦参注射液联合同步放化疗治疗局部晚期胃癌近期临床观察[J]. 中国中医药信息杂志, 2016, 23(10):35-37.

［10］杨秀娥,叶进科.复方苦参注射液联合化疗治疗中晚期胃癌50例[J]. 中国中医药信息杂志, 2013, 20(7):80-81.

［11］霍丹,张小丽,马玉芳,等.同步放化疗联合复方苦参注射液治疗Ⅲ期胃癌术后临床观察[J]. 中国医院用药评价与分析, 2011,11(8):727-730.

［12］曾昭冲.原发性肝癌放射治疗的争论与共识[J]. 临床肿瘤学杂志,2008, 13(2):97-104.

［13］胡文兵,高清平.复方苦参注射液对肝癌HepG2细胞放疗的增敏作用观察[J]. 山东医药, 2010, 50(45):32-34.

［14］李志梁.复方苦参注射液联合X线适形放疗治疗原发性肝癌96例临床观察[J]. 山东医药, 2009, 49(08):41.

［15］赵建辉,张洪珍,樊巧云,等.复方苦参注射液加伽玛刀治疗对肝转移癌患者生活质量的影响[J]. 河北中医, 2007(11):1 003-1 005.

［16］王丽娟,路军章.中医药治疗胰腺癌的研究进展[J]. 中华中医药杂志, 2016, 31(3):961-964.

［17］张晕生,刘志伟,朱波,等.放疗联合复方苦参注射液治疗晚期胰腺癌近期疗效及对生活质量的影响[J]. 现代中西医结合杂志,2017, 26(30):3 370-3 372.

［18］袁慧欣,张永亮,刘占伟,等.伽玛刀联合吉西他滨与联合复方苦参治疗局部晚期胰腺癌的比较研究[J]. 中国医学创新, 2012,9(28):1-3.

［19］McNamara D A,Parc R.Methods and results of sphincter-preserving surgery for rectal cancer[J]. Cancer Control,2003,10(12):212- 218.

［20］Giralt J,DelasHeras M, Cerezo L, et al.The expression of epidermal growth factor receptor results in a worse prognosis for patients with rectal cancer treated with preoperative radiotherapy: a multieenter,retrospective analysis[J].Radiotherapy and Oncology,2005,74(2): 101-108.

［21］Kim J S, Kim J M, Li S, et al. Epidermal growth factor receptor as a predictor of tumor downstaging in locally advanced rectal cancer patients treated with preoperative chemo- radiotherapy [J]. International Journal of Radiation Oncology Biology Physics, 2006, 66(1):195-200.

［22］罗利琼,王继红,霍丹,等.直肠癌术前放疗联合复方苦参注射液治疗的临床观察[J]. 辽宁中医杂志, 2013, 40(3):510-511.

［23］尹卫华,盛建文,夏红梅,等.复方苦参注射液对直肠癌放疗患者外周血sIL-2R和IL-8水平影响的研究[J]. 环球中医药, 2013,6(2):100-104.

［24］刘武,程晓磊,董凡,等.复方苦参注射液联合同步放化疗治疗局部晚期直肠癌的临床研究[J]. 天津药学, 2014, 26(3):33-36.

［25］丁延仁,魏世鸿.复方苦参注射液减轻直肠癌术后放化疗副反应的临床观察[J]. 甘肃医药, 2012, 31(8):567-569.

［26］Airoldi M, Gabrieh A M, Carzaro M, et a1. Induction chemotherapy with cisplatin and epirubicin followed by radiotherapy and concurrent cisplatin in locally advanced nasopharyngeal carcinoma observed in a non-endemic population [J]. Radiotherapy and Oncology, 2009,92(1):105-110.

［27］沈泽天,武新虎,李兵,等.复方苦参注射液联合适形调强放疗治疗局部晚期鼻咽癌的临床观察[J]. 肿瘤研究与临床, 2011,23(9):623-625.

［28］李亚军,邹彦,阮培刚,等. 复方苦参注射液联合西药、放疗综合干预鼻咽癌骨转移疼痛的临床研究[J]. 时珍国医国药, 2013,24(9):2 277-2 278.

［29］宋海平,张宗春. 复方苦参注射液联合放化疗治疗局部晚期鼻咽癌[J]. 中国肿瘤外科杂志, 2014, 6(5):279-281.

［30］费新雄,蒋中君,王刚胜,等.复方苦参注射液配合同期放化疗治疗局部晚期鼻咽癌的临床观察[J]. 天津医药, 2012, 40(12):1 256-1 258.

［31］王建功,王晓红,胡万宁,等. 复方苦参注射液对鼻咽鳞癌患者外周血中cyclinB2的影响[J]. 中国新药杂志, 2011, 20(17):1 691-1 694.

［32］刘斌,刘丽霞,臧爱民,等. 复方苦参注射液防治局部晚期鼻咽癌放化疗不良反应的临床观察[J]. 河北医药, 2015, 37(24):3 722-3 724.

［33］魏瑞,杨丁懿,姜武忠,等.复方苦参注射液联合放化疗治疗Ⅲ期鼻咽癌的临床观察[J]. 中华肿瘤杂志, 2011, 33(5):391-394.

［34］金迎迎,包兴,马秀龙,等.复方苦参注射液联合同期放化疗治疗局部晚期鼻咽癌的疗效及其对患者免疫功能的影响[J]. 海南医学,2016, 27(21):3 474-3 478.

［35］王驰,陈鸿雁,舒艳,等. 氧化苦参碱对放疗鼻咽癌HNE-1细胞P-糖蛋白表达影响[J]. 重庆医科大学学报, 2005(1):16-19.

［36］温本,杨志华,郑文滔. 乳腺癌放疗期内应用苦参碱血清VEGF-A变化的临床意义[J]. 中国实验诊断学, 2011, 15(11):1 916-1 917.

［37］王国庆,刘孜,赵西侠,等. 氧化苦参碱降低盆腔放疗患者血清TGF-β1、FN的含量及其意义[J]. 现代肿瘤医学, 2010, 18(9):1 809-1 811.

［38］王国庆,赵西侠,周敏,等.复方苦参注射液减轻妇科肿瘤盆腔放射性损伤的临床观察[J]. 临床肿瘤学杂志, 2011, 16(4):326-329.

［39］王成双,柳卜华,栾朝辉,等.复方苦参注射液保留灌肠治疗宫颈癌急性放射性直肠炎的临床研究[J]. 国际妇产科学杂志, 2016,43(5):542-543.

［40］熊钢,周靖. 复方苦参注射液对减轻宫颈癌同步放化疗毒副反应的临床观察[J]. 现代肿瘤医学, 2016, 24(23):3 787-3 790.

［41］邓守恒,段霞,陈萍. 复方苦参注射液联合调强放疗及腔内后装治疗宫颈癌疗效观察[J]. 现代中西医结合杂志, 2015, 24(20):2 185-2 187.

［42］魏鹏飞,陈明霞,杨蕴一,等. 乳腺癌术后放疗联合复方苦参注射液的临床效果观察[J]. 现代生物医学进展, 2017, 17(27):5 255-5 257, 5 266.［43］Fournel P, Robinet G, Thomas P, et al. Randomized phaseⅢ trial of sequential chemo- radiotherapy compared with concurrent chemo radiotherapy in locally advanced non-small cell lung cancer:Group Lyon-Saint-Etienne doncologieThoracique-GroupeFrancais de Pneumo- Cancerologie NPC 95-01 Study [J]. J Clin Oncol, 2005, 23(8):5 910-5 917.

［44］陆红,周涛,佘文莉.苦参注射液联合紫杉醇同步调强放疗对局部晚期非小细胞肺癌患者生活质量的影响[J]. 暨南大学学报(自然科学与医学版), 2011, 32(2):247-249, 252.

［45］王升晔,楼建林,杜向慧,等. 复方苦参注射液联合放疗治疗局部晚期非小细胞肺癌[J]. 中国新药杂志, 2012, 21(5):540-542.

［46］段哲萍,于新江,吕艳玲,等. 复方苦参注射液对非小细胞肺癌放疗患者放射性肺损伤及骨髓抑制的防治作用及机制[J]. 山东医药,2016, 56(32):81-83.

［47］惠双,万里新,李春珂,等. 复方苦参注射液联合放化疗治疗晚期非小细胞肺癌的疗效与安全性[J]. 山东医药, 2011, 51(9):96-97.

［48］段哲萍,于新江,刘媛媛. 复方苦参注射液联合放射治疗对肺癌Lewis细胞株在体外的放射增敏作用研究[J]. 中国全科医学, 2013,16(42):4 284-4 287.

［49］王财,王晓莉,常巧梅,等. 苦参素对三维适形放射治疗中晚期肺癌疗效及血清VEGF、MMP-9水平的影响[J]. 青海医学院学报,2016, 37(3):185-188.

［50］史卫林,李坚,陆建保,等. 苦参素对肺癌A549细胞的放疗增敏作用及其机制[J]. 山东医药, 2015, 55(29):33-35.