静息态功能磁共振成像技术在 失眠中的应用*

袁珊 综述 冯胜刚 审校

(南充市中心医院肾内科，四川 南充 637000)

功能磁共振成像(Functional Magnetic Resonance Imaging，fMRI)技术是新近发展的一项功能影像技术，通过磁共振功能成像来探索人类神经系统[1]，对发现的组织进行准确功能定位，并模拟出相应的图像[2]。广义的功能磁共振成像包括血氧水平依赖法(BOLD)、弥散加权成像(DWI)、弥散张量成像(DTI)、灌注成像(PWI)、磁共振波谱分析(MRS)等[3]。其中，较常用的方法是BOLD。它由Ogawa等[4]首先提出，BOLD信号可反应正常生理状态下大脑实时的血氧分布情况，其原理是神经元活动引起的局部耗氧量和局部脑血流量反应性增加程度不匹配导致局部磁场性质变化。而BOLD- fMRI的成像原理是，当神经元活动时，大脑局部血流量的增加使因代谢而生成的具有顺磁性效应的脱氧血红蛋白浓度相对减少，表现出相关脑区信号增强[5]。

1 rs-fMRI的方法与基础

rs-fMRI由 Biswal等[6]首次于1995年提出，是一种显示静息状态大脑功能的成像方法[7]。静息态是指进行功能磁共振图像采集时受试者尽量保持不动、闭眼、放松、均匀呼吸，避免一切有结构的思维活动状态[8]。研究显示，在清醒状态下人脑仍有许多神经元在活动 ，与之相对应的大脑皮层的活动构成了静息态默认功能网络[7]，主要包括双侧前额叶、楔前叶、丘脑、顶上小叶、海马和颞叶外侧皮层等脑区[9]。默认网络是发现较早的静息态网络中公认的一个经典网络。正常情况下，这一网络与相应任务诱导的脑区域的激活保持动态平衡状态， 病人的异常行为可能与这种动态平衡被打破有关。现有fMRI研究发现，惊恐障碍患者[10]、抑郁症患者[11]、原发性失眠患者[12]等很多疾病都存在脑默认网络功能的改变。

2 rs-fMRI的特点

Greicius等[13]以后扣带回(Posterior Cingulate Cortex，PCC)为种子点研究发现，静息态前额叶中内侧、扣带回后部、扣带回前部以及两侧顶下小叶等区域的低频BOLD振荡信号与后扣带回高度相关。MantiniIa等[14]使用独立成分分析法(Independent ComponentAnalysis，ICA)分离出静息态人脑的视觉网络、注意网络、运动感觉网络、听觉网络以及自省系统均存在低频同步活动。以上研究显示，静息状态下脑内功能区在空间分布上具有一致性，这一特点可用来对大脑功能皮层进行精准定位及认知行为等研究。rs-fMRI无需受试者完成任何特定任务，而是在受试者安静、放松状态下进行，从而避免了受试者配合情况和任务完成情况对结果的影响。相较于任务态fMRI而言，rs-fMRI更利于研究者操作、利于受试者配合，便于进行大样本、多中心研究。rs-fMRI对解释任务态 fMRI结果，探索大脑活动的本质规律有重要意义。基于以上这些特点，伴随影像技术与计算机技术的飞速发展，目前rs-fMRI 已成为研究人脑自发活动的一种有利手段，并受到认知、神经、精神等领域的极大关注。

3 rs-fMRI的分析方法

rs-fMRI的分析方法包括功能分离、功能整合两种。功能分离用于某一特定脑区和其功能活动特点的分析，包括低频振幅[15](Amplitude of Low Frequency Fluctuation，ALFF)分析法和局部一致性[16](Regional Homogeneity，ReHo)分析法，分别用以研究局部脑区自发神经元活动的强弱程度、在时间序列上的同步性。ALFF分析是静息态磁共振影像资料在低频段(0.01-0.08Hz)信号的分析方法，通过计算各体素ALFF值大小来反映局部脑区静息态自发神经活动的强弱[17]。ReHo分析法，通过计算某一体素群中相邻体素在同一时间序列的血氧水平依赖(BOLD)信号波动的一致性来评估自发性神经元活动在时间序列上的一致性。一致性增高，说明局部脑区的活动在时间序列上趋同，反之则表明局部脑区在此时间序列上活动的无序性[18]。功能整合，关注在神经生理活动过程中空间上远距离的各功能脑区间的相互关系[19]，包括功能连接(Functional Connectivity)和有效连接(Effective Connectivity)。有效连接要考虑脑区时间序列之间的因果关系及方向性，功能连接则不需考虑因果关系，而是以相关系数作为度量单位[20]。其中，脑功能连接的分析方法有种子相关分析法(Seed-based Correlation Analysis)即基于感兴趣区(Region Of Interest，ROI)的独立成分分析法(Independent Component Analysis，ICA)、功能连接分析法[21-23]。种子相关分析法是提取ROI内的BOLD时间序列，以确定大脑其他体素的BOLD时间序列与该时间序列的短暂相关性，通过这种方式，创建大脑全部体素与ROI的功能连接图[24]。这种方法虽然敏感且简单易行，但其结果有赖于种子点的选择，且无法同时进行多个系统处理，因此目前使用较少。ICA相对较常用，它将fMRI数据应用数学技术分解成多个独立成分，这些成分在空间上相互独立，用以代表与源信号时间序列相关的不同空间映射，如果同一成分的信号投影较大即可认为这些脑区存在功能连接。此方法属于多变量分析法，在进行全脑信号分析同时可分离出头动、呼吸等因素对结果的影响。

4 rs-fMRI在失眠中的应用

睡眠是人的正常生理活动，正常的睡眠可以消除疲劳、提高免疫力、保持身心健康。近年来，社会经济的不断发展使人们越来越关注健康，睡眠健康也逐渐受到人们的重视。据统计，全球约半数成年人受慢性失眠困扰，中华医学会精神病学分会公布的中国睡眠情况调查结果显示：2006年中国的失眠人数近57%[25]。失眠以早醒及易醒、入睡困难、睡眠质量低、睡眠总时间减少、日间功能障碍等表现为主。长期失眠，会导致患者产生一系列临床症状，进而引发其他身心疾病，给家庭乃至社会带来危害与负担。随着失眠的发病率上升，以及对社会的严重影响，失眠问题已受到临床、科研等领域的广泛关注。有关失眠的发病机制很多，至今尚未明确，现主流的观点认为，失眠是由于大脑觉醒中枢与睡眠中枢之间协调作用失调而致，并且与脑内多种神经递质变化有关。rs-fMRI技术为进行失眠研究提供了新思路[26]。

4.1 脑功能连接研究 目前，就原发性失眠患者全脑功能连接的研究已取得较好进展。最近，国外一项有关原发性失眠患者全脑功能连接的研究发现，在原发性失眠患者中有36个脑功能连接显示与健康人群有差异，其中28个增强的脑功能连接，存在与默认网络-感觉运动网络-额叶，情感网络-感觉运动网-小脑，额叶-感觉运动网络-小脑，亚皮层区-感觉运动网络-额叶，感觉运动网络-小脑等之间；8个减弱的脑功能连接，存在与默认网络，额叶-感觉运动网络，亚皮层区-小脑之间[37]。张红菊[27]以腹外侧前额叶皮层(Ventral Lateral Pre Frontal Cortex，VLPFC)为种子点的全脑功能连接研究发现，原发性失眠患者右VLPFC区与左额叶、右额叶、左顶叶、右顶、左岛叶功能连接减弱；左VLPFC与左豆状核、右前额连接增强。李永丽[28]等以后扣带回(Posterior Cingulate Cortex，PCC)为种子点的研究发现，原发性失眠患者中间扣带回、双侧额上回功能连接增强，左侧枕叶舌回、梭状回、海马旁回、枕中回、右侧颞叶皮层(颞上回、颞极、颞中回)功能连接减弱。Huang 等[29]应用同样的方法，以杏仁核为种子点研究发现，原发性失眠患者杏仁核与皮质、皮质下区域功能连接异常。可见，该方法的研究结果跟种子点的选取有关，但是均提示失眠患者脑功能连接存在异常。

4.2 ReHo分析 梁敏杰[18]等通过比较静息状态下原发性失眠患者和健康志愿者脑局部一致性(ReHo)差异发现，原发性失眠患者左侧桥脑、右侧海马旁回、左侧岛叶皮层、左侧距状沟皮层、左侧楔前叶、双侧前扣带回ReHo值增高;双侧前额叶内侧回、右侧楔前叶、双侧楔叶、双侧中央后回ReHo值减低。还有研究发现，失眠患者左侧前扣带回的ReHo值显著降低[30]。国外研究者发现，男女原发性失眠患者前额叶ReHo值显著减低[31]。研究表明，原发性失眠患者大脑某些脑区存在ReHo异常，提示可能存在损伤或功能障碍。

4.3 ALFF研究 目前，ALFF对失眠的研究国内较少，多是国外的研究。Dai[32]等研究发现，原发性失眠患者无论性别，颞叶、枕叶ALFF值均增高；但是ALFF值减低的脑区存在性别差异，女性在双侧小脑后叶、左背外侧前额叶皮层、双侧边缘叶，而男性在左枕回。Li[33]等的研究结果与其相似。我国研究者赖明君[34]研究发现，伴睡眠障碍的抑郁患者ALFF值与对照组相比，右侧额叶直回、左侧小脑后叶、右侧小脑前叶、右侧枕叶舌回ALFF值显著降低；右侧楔叶ALFF值显著增高。研究结果的差异，可能是由于所选失眠患者的差别所致，但都提示了失眠患者某些脑功能自发神经活动强弱异常。

4.4 脑功能异常脑区与临床评分相关性分析 国内研究者发现，原发性失眠患者所有ReHo差异脑区中，仅左侧前扣带回ReHo值与PSQI评分存在显著负相关，且PSQI评分越高，ReHo值越低[35]；左侧海马旁回ReHo值与PSQI呈正相关，右侧前扣带回ReHo值与PSQI呈负相关、与MoCA呈正相关，其余脑区ReHo值与PSQI、MMSE、MoCA量表评分均无显著相关性[36]。国外研究者发现，在健康成人失眠患者中，左丘脑fALFF值与清晨觉醒评分、HAMD评分成负相关[10]。目前，单独就脑功能连接与临床评分相关性的研究较少。原发性失眠患者，仅功能连接增强的一些脑区与PSQI、ISI、SDS评分有相关性，小脑-小脑、感觉运动网络-小脑、额叶-小脑、情感网络-小脑连接与PSQI评分呈负相关；感觉运动网络-默认网络连接与ISI评分呈正相关；默认网络-额叶、感觉运动网络之间连接与SDS呈负相关[37]。对此，国外研究还发现，与右侧额叶相连接的右侧颞回、右侧枕叶皮质与自我评定焦虑呈显著正相关[38]。辅助运动区-左侧眶下额回与PSQI评分呈负相关，左侧杏仁核-左侧小脑与ISI评分呈负相关[39]。此外，我国研究者还发现，原发性失眠患者左侧额中回与额上回DC值分别与ISI、PSQI评分呈正相关；双侧小脑后叶、颞下回、楔叶、顶下小叶VMHC值分别与HAMA、SAS、ISI、PSQI评分呈负相关[40]。可见，失眠患者的rsfMRI技术分析结果与某些临床评分存在相关性。

5 小结与展望

近年来，国内外学者应用rs-fMRI技术对失眠进行了较多研究，其成果均在国内外知名医学杂志发表，故有足够的权威性和可信度。rs-fMRI技术为失眠的发病机制提供了客观、科学的影像学支持，可以为失眠进行具体的大脑功能区定位，是认识失眠的一项重要、实用的新技术。但有关研究仍然存在某些不足。①研究对象集中在原发性失眠、睡眠剥夺、伴睡眠障碍的抑郁等，其他类型的失眠研究较少。②rs-fMRI分析方法使用单一，没有将多种方法相结合。③目前研究结果仅在群组适用，无法推及至个体，乃至无法应用于临床诊断。④rs-fMRI结果与失眠的临床诊断指标相关性分析研究较少。⑤仅限于常见几个脑区的分析，缺乏对大脑网络之间更多脑区的观察。后续应在弥补上述不足的基础上开展更多高质量的研究，为失眠的神经学机制提供更全面、更科学的影像学依据，为失眠的诊断提供更精准的脑区定位，从而为失眠精准、个体化治疗提供更科学的导向，促进睡眠医学的发展。

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