CD26在T细胞及相关免疫性疾病中的研究进展

朱 怡，杨晓清，张玉泉*

(1.南通大学 医学院， 江苏 南通 226001；2.南通大学附属医院 妇产科， 江苏 南通 226001)

CD26又称二肽酶Ⅳ(dipeptidyl peptidase Ⅳ, DPPⅣ)，是在大鼠肾脏上皮细胞内发现的一种高度糖基化的Ⅱ型跨膜糖蛋白，广泛分布于啮齿类动物和人类细胞表面，参与细胞黏附、迁移和凋亡等生理过程[1]。作为T细胞表面的活化抗原及共刺激分子，CD26参与T细胞成熟与活化的全过程，并在人体诸多相关免疫性疾病中发挥重要作用[2]。本文将对CD26在T细胞中的表达与作用及其在相关免疫性疾病中的最新研究进展进行概述。

1 CD26在T细胞中的表达及功能

CD26表达于多种免疫细胞表面，尤其作为T淋巴细胞表面的标志物及共刺激分子，CD26参与T细胞成熟与活化的全过程，包括T细胞成熟和迁移，T细胞刺激与共刺激，T细胞亚群的组成及功能发挥等。在T细胞发育过程中扮演着重要的角色。

1.1 CD26在T细胞中的表达

CD26是T细胞表面的活化抗原，在有丝分裂原或同种抗原刺激活化T细胞后，其表达量显著上调，并参与CD4+CD45RO+的记忆性T细胞(memory T cell, Tm)亚群的组成，是一个合适的T细胞活化标志物。流感特异性CD8+T细胞表面高表达CD26，而慢性病毒感染特异性CD8+T细胞表面几乎无CD26表达。CD26的表达量与CD8+T细胞的“记忆性”即再次响应抗原的能力呈正相关[3]。同时，CD26是一些T细胞亚群的筛选标志物。例如，在调节性T细胞(regulatory T cell, Treg)中，CD26表达量较低，为其阴性选择标志物[2]；在效应性T细胞(effector T cell, Teff)中[4]，有近98%的Th17细胞高表达CD26。

1.2 CD26在T细胞成熟与活化中的作用

1.2.1 CD26参与T细胞成熟：胸腺中大量成熟的T细胞表面表达CD26，骨髓起源的T细胞也在胸腺中发育成熟。无论是啮齿类动物还是人类，CD26都被视为胸腺成熟的标志。同时，CD26也是淋巴细胞迁移出胸腺所需的介质因子，其表达量在淋巴细胞凋亡时下调，成熟时上调。但不同于人类的是，小鼠体内CD26可能不参与T细胞的活化[5]。此外，CD26可作为非整合蛋白受体，结合纤连蛋白和胶原，从而介导胸腺发育过程中重要的细胞间黏附：首先，祖细胞进入胸腺，经过阳性选择和阴性选择，随后，CD4+或CD8+T细胞从皮质运输到髓质，最后发育为成熟T细胞，迁移出胸腺，进入外周免疫器官。在迁移过程中，CD26还参与灭活和降解大量生物活性肽、趋化因子以及一些新细胞克隆，但其自身酶活力的调节具有个体化差异[6]。

1.2.2 CD26参与T细胞刺激与共刺激：对转染CD26的Jurkat细胞联合使用抗CD26和抗CD3单抗时，Jurkat细胞表面的CD26和CD3发生交联，致使胞内Ca2+浓度上调，IL- 2分泌。说明，CD26是T细胞活化所需的协同刺激信号来源[3]。既往研究，就CD26的催化区域是否对诱导T细胞的共刺激有重要作用存在争议。而目前发现，嵌入T细胞脂筏内的CD26能直接通过其二聚体胞质尾结合CARMA1的PDZ区域，介导核因子κB(nuclear factor-κB, NF-κB)触发CD4+T细胞的增殖、激活和分化。此外，抗原提呈细胞(antigen presenting cells, APCs)表面的小窝蛋白1(caveolin- 1)是CD26的功能性配体，T细胞脂筏内的CD26可通过caveolin- 1直接与APCs相互作用，促使Tollip和白介素- 1受体相关激酶1(interleukin- 1 receptor-associated kinase- 1, IRAK- 1)从caveolin- 1表面解离，从而磷酸化IRAK- 1，介导共刺激分子CD86表达上调，并结合其T细胞表面的配体CD28，协同TCR-pMHCⅡ及各种黏附分子形成的免疫突触，共同激活NF-κB，诱导CD26+T细胞分泌IL- 2，最终活化抗原特异性T细胞[7]。在慢性移植物抗宿主病(chronic graft-versus-host disease, cGVHD)的小鼠模型中证实，caveolin-1-Ig Fc共轭体能阻断CD26介导的共刺激作用而影响CD4+T细胞释放IL- 26，从而减轻免疫反应[8]。尽管关于CD26在介导CD8+T细胞共刺激中作用的研究甚少，但也有发现，CD26可通过颗粒酶B (granzyme B)、肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)以及干扰素γ(interferon-γ, IFN-γ)介导人类CD8+T细胞活化，发挥其细胞毒性作用；且CD26介导的CD8+T细胞的共刺激作用强于CD28介导的CD8+T细胞的共刺激作用[9]。

1.2.3 CD26参与T细胞亚群的功能发挥：抑制人外周血T淋巴细胞中CD26的酶活力，可通过影响相关细胞因子的分泌水平，来调节T细胞亚群的增殖分化能力。研究发现[10]，应用CD26抑制剂Sitaglptin作用于健康人外周血单核细胞，能导致IL- 6、IFN-γ、IL- 17分泌以及CD4+IL- 4+T细胞生成减少，从而抑制Th1，Th2以及Th17细胞的增殖分化能力；同时，能诱导转换生长因子β1(transforming growth factor-β1, TGF-β1)分泌增加，从而促进Treg细胞的生成和分化。CD26+的Th细胞也有增强B细胞合成抗体，激活细胞毒性T细胞(cytotoxic T cell, CTL)的能力。CD26介导的共刺激信号可使CD4+T细胞向1型调节性T细胞表型(Tr1)分化，并分泌大量趋化因子IL- 10，从而限制T细胞的过度活化[11]。

2 CD26在相关免疫性疾病中的作用

由于CD26在T细胞中分布广泛，参与各种T细胞相关的免疫调节过程，故多种相关免疫性疾病的病理进展和疾病严重程度都与CD26的免疫调节作用密切相关。主要包括精神神经内分泌障碍性疾病[12]、代谢性疾病[13]、自身免疫性疾病[14- 16]、炎性感染性疾病[17- 20]及肿瘤[21- 23]。本文重点阐述CD26在后3种相关免疫性疾病中的作用，其中分别以类风湿性关节炎、支气管哮喘及皮肤T细胞淋巴瘤研究较多。

2.1 CD26在类风湿性关节炎中的作用

类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis, RA)是一种以渐进性关节软骨破坏为特征的慢性全身性炎性反应性疾病。CD26在RA患者外周血T淋巴细胞中高表达，同时，caveolin- 1也在关节滑膜血管及类风湿细胞中高表达；两者相互作用增强了CD26-caveolin- 1介导的共刺激作用，上调单核细胞表面的CD86，最终活化大量抗原特异性T细胞，引起免疫性炎性反应[14]。最初发现Th细胞不同亚群中,CD26的表达水平反映RA的不同疾病状态。与健康人相比，约有50%的RA患者CD4+CD45RO+CD26-细胞的比例大幅下降；而高表达CD26的Th1细胞数量变化与治疗方法相关[15]。另有研究对RA患者及健康人血清中抗CD26抗体(immunoglobulin, Ig)的不同型别进行了检测，发现RA患者体内每个同种型别抗CD26 Igs都较正常人增加约两倍以上(与可溶性CD26的清除率无关)，其滴度与疾病活动参数高度相关。因此，检测抗CD26 Igs显示出极高的诊断价值(82%的敏感性和96%的特异性)[16]。同时，RA患者血液中CD26酶活力下降，未被降解的基质衍生因子1α(stromal-derived factor-1α, SDF- 1α)介导炎性细胞进入滑膜，引起关节破坏[14]。CD26通过介导抗原特异性T细胞的活化，及其自身酶活力的下降，促使炎性细胞和炎性因子聚集，引起RA患者的免疫性炎性反应。故而，CD26在T细胞不同亚群中的表达量及血清中抗CD26 Igs的水平对于RA的诊断有潜在临床价值。

2.2 CD26在支气管哮喘中的作用

支气管哮喘(bronchial asthma)是由多种细胞及其组分参与的气道慢性炎性性疾病。CD26是哮喘IL- 13通路激活的标志物。在IL- 13的强促炎作用下，患者气道上皮、血液以及T细胞中CD26的表达量均上调[17]。气道炎性反应模型实验也证明，大鼠肺实质暴露于过敏原后，CD26的活力增加，蛋白增多，表明CD26在肺上皮细胞中的表达与哮喘发病机制密切相关[18]。CD4+T细胞在适应性免疫反应、急慢性哮喘及其他过敏或过敏性疾病中发挥着重要的作用。CD4+T细胞主要分为4类，即Th1、Th2、Th17和Treg细胞。目前认为，CD26+Th细胞亚群在哮喘免疫调节中的作用愈发重要。尤其在哮喘转为慢性或耐药时，CD26+Th1细胞被确认为呼吸道促炎细胞[19]。在严重急性发作的哮喘患者的黏膜活检中发现，CD26+的Th17细胞介导趋化因子参与嗜酸粒细胞和中性粒细胞的募集；而Treg细胞(FoxP3+,CD26-)在控制Th2细胞的过度分化和延缓哮喘病程中发挥相关作用；Treg细胞通过调节可溶性因子、膜相关性因子以及哮喘抑制基因发挥免疫抑制作用；且CD4+T细胞各亚群的表达量高低及表达平衡会影响哮喘的免疫表型及严重程度[20]。可见，CD26通过调节CD4+T细胞活化及其亚群间的表达平衡，影响支气管哮喘患者的疾病进展及表型变化。进一步探讨CD26在哮喘中的作用机制，可能对哮喘的防治研究，以及新药物开发有重要价值。

2.3 CD26在皮肤T细胞淋巴瘤中的作用

皮肤T细胞淋巴瘤(cutaneous T-cell lymphoma, CTCL)属于结外非何杰金淋巴瘤(non-Hodgkin’s lymphoma, NHL)中的一种，是原发于皮肤的由T淋巴细胞恶性克隆性增生引起的疾病。蕈样霉菌病和塞泽里综合征属于侵袭性CTCL，其5年存活率分别为25%和40%。外周血中CD26-CD4+T细胞的高比例被认为是CTCL患者的诊断标志[21]。通过PCR及高通量测序分析CTCL患者外周血单核细胞表面的TCR发现，最初恶性T细胞克隆来自于CD26-T细胞，在疾病进展中，T 细胞表面再次出现CD26的表达提示预后不良[22]。而采用多变量流式细胞术分析，曾得出与此矛盾的结论。研究者认为，血液循环中出现CD26+T细胞是CTCL患者预后良好的标志[23]。CD26+T细胞病例的出现，表明CD26参与了CTCL患者初始T细胞恶性克隆，但其参与作用的确切机制仍有待进一步探索。

3 总结与展望

综上所述，CD26在T细胞中表达广泛，并参与T细胞的免疫调节功能，使其成为多种相关免疫性疾病的生物标志物和潜在治疗靶点。随着近年来对于免疫靶向治疗研究的兴起及多种CD26抑制剂的上市，CD26在人体T细胞成熟活化及其作用机制中所扮演的角色也愈加得到关注。CD26抑制剂虽已应用于临床糖尿病治疗，但研究者尚未对长期抑制CD26是否影响T细胞的免疫调节过程进行深入探究，如T细胞的成熟活化，T细胞亚群的体内平衡等；同时，CD26在多种实体肿瘤中的促癌作用已被证实，但探讨的致癌机制多基于其酶活性和膜结合蛋白的功能展开，关于其致癌作用是否与T细胞的免疫调节功能相关亦研究甚少。因而，进一步探索CD26在T细胞及相关免疫性疾病，包括肿瘤中的作用机制，不仅可为更多临床免疫性疾病的研究提供新的理论依据及治疗方向，也可为CD26相关药物的多领域应用及长期使用的免疫安全性提供佐证。