绝经前子宫肉瘤患者保留功能治疗的安全性分析

刘 尧，饶坤颖综述，牟晓玲审校（.重庆医科大学，重庆40006；2.重庆医科大学附属第一医院妇科，重庆40006）

子宫肉瘤（US）是一组来源于间质细胞的异构性肿瘤，据估计其年发病率为（1.5～3.3）/10万，约占女性生殖系统恶性肿瘤的1%，占子宫恶性肿瘤的3%～9%[1]。US包括子宫平滑肌肉瘤、子宫内膜间质肉瘤、癌肉瘤、腺肉瘤等，其中最常见的是子宫平滑肌肉瘤。

US的总体特点是病情进展快、复发率高、预后差。目前，手术是US的主要治疗手段，推荐行全子宫及双附件切除（BSO），盆腔淋巴结切除或辅助性放、化疗尚存在争议。切除卵巢的目的在于消除潜在的卵巢转移可能性。US有不同病理亚型，大多数病理标本显示雌激素及孕激素受体表达呈阳性，手术切除卵巢可以消除内源性类固醇激素刺激的肿瘤生长及复发[2]，但年轻及绝经前患者手术切除卵巢形成的医源性绝经所带来的围绝经期症状更明显、程度更重，相关的近、远期并发症发病风险增大，严重影响患者的生活质量[3]。该病的发病年龄呈年轻化趋势，由于药物及治疗方法的改进，年轻患者不仅存活率显著提高，还有保留生育功能的要求[4]。此外，因US非特异性的临床特点，术前诊断非常困难，通常是在术前诊断为良性疾病行手术治疗后才通过病理明确诊断的，可能需要二次手术切除卵巢。因此，US患者尤其是国际妇产科联盟（FIGO）分期早期的年轻US患者保留功能治疗的问题逐渐引起了全球的关注。

保留功能治疗指保留卵巢（OP）甚至保留子宫的治疗，包括保留功能手术（FSS），内分泌治疗，放、化疗等，FSS是指手术保留双侧或一侧卵巢。目前，早期内膜癌患者OP的安全性已被广泛研究[5]，OP需满足下列条件：（1）年龄小于 40岁；（2）强烈希望保留生育功能；（3）有生育需求；（4）有生育的能力；（5）在肿瘤控制后尽快妊娠；（6）病理确诊为低级别子宫内膜间质肉瘤（LG-ESS）；（7）根据 2009年 FIGO 分期为ⅠA 期或高度选择的ⅠB期；（8）依从性好；（9）没有高效孕激素或其他激素治疗的禁忌。由于US发病率低，US患者OP的证据主要来源于一些散在的病例报道及小样本病例分析[2，4，6-11]。本文通过回顾性分析 US 患者 OP 的相关报道，旨在初步探讨绝经前US患者OP的安全性。

1 子宫平滑肌肉瘤（LMS）

LMS是最常见的US，占子宫恶性肿瘤的1%～2%，且病情进展快，即使在早期诊断，预后仍然不良[9]。LMS多见于40岁以上女性，常表现为不规则阴道流血、盆腔肿块、下腹痛[9]，LMS复发率为53%～71%，5年总体生存率（OS）为15%～25%，中位生存期为10个月。Ⅰ期患者的5年OS为51%，Ⅱ期患者为25%，出现盆腔外转移的患者均于5年内死亡。

LMS的主要治疗为经腹全子宫切除术，如果肿瘤累及子宫外，则行减瘤术，是否切除卵巢及淋巴结存在争议，早期LMS患者可以考虑OP[9]。一些小样本的回顾性研究评估了LMS患者OP的安全性，认为LMS患者附件受累的概率很低，比较了BSO患者及OP患者，发现两组患者的复发率和OS结果相似[9]，然而，这些结果存在偏倚，且样本量小，所以，该结论临床参考价值不大。最近的一项研究指出，OP患者与更差的OS或癌症特异性生存曲线（CSS）无关，并对LMS患者进行了亚组分析，在控制了年龄和FIGO分期后发现BSO及OP两组LMS患者的病死率无明显差异[12]。

当子宫平滑肌肿瘤出现一些可疑的组织学特征，如坏死、核异型或有丝分裂相，但未达到LMS的全部诊断标准时，可诊断为恶性潜能未定的平滑肌肿瘤（STUMP），预后良好，但需密切随访[13]。

2 子宫内膜间质肿瘤（EST）

EST是一类罕见来源于子宫内膜间质细胞的肿瘤，占所有子宫肿瘤的比例低于1%[14]。2014年WHO根据子宫内膜间质肿瘤的最新分子特点将EST分为子宫内膜间质结节、低级别子宫内膜间质肉瘤、高级别子宫内膜间质肉瘤和未分化子宫肉瘤[13]。其中，子宫内膜间质结节（ESN）为良性病变。

3 ESN

ESN是罕见的子宫良性肿瘤，发病年龄31～86岁，平均53岁[15]，通常表现为异常阴道流血，或因其他疾病行子宫切除后偶然发现。迄今为止已发表的2篇文献分别对ESN随访了16.0年和17.8年，结果显示未见复发及转移[15]，因此认为OP是可行的，但目前尚无相关病例的回顾性分析，尚缺乏前瞻性的病例对照研究进一步支持该观点。

4 低级别子宫内膜间质肉瘤（LG-ESS）

LG-ESS是第2个最常见的US[13]，约占子宫恶性肿瘤的 0.2%～1.0%，占 US的 6%～26%[16]。LG-ESS的发病年龄（20～80岁）与ESN类似[1]，主要见于围绝经期女性（40～55岁），50%以上的患者在绝经前诊断[14]，有时也见于年轻女性和青少年。

LG-ESS是一种生长缓慢且临床病程呈惰性的肿瘤，当肿瘤局限于子宫（FIGOⅠ期）时，预后良好，但有晚期复发、转移的特点，甚至有患者初始治疗后20～30年仍可能复发。一项831例ESS患者的研究显示，年龄、种族、分期、疾病的分化程度与预后相关[16]，其中FIGO分期是影响预后的最重要因素，手术分期晚于Ⅰ期，提示预后不良。Ⅰ期患者的5年OS超过90%，但Ⅲ～Ⅳ期患者下降到 50%[14，16]。

目前，全子宫及双附件切除是Ⅰ～Ⅱ期LG-ESS患者的主要治疗手段[2]，晚期ESS即使有难分解的粘连和浸润也应尽量行完整的肿瘤细胞减灭术。由于LG-ESS的雌激素和孕激素受体表达一致，LG-ESS被视为激素依赖性肿瘤[2]，因此，BSO对停止内源性激素的生产起着重要作用。尽管高度推荐使用该手术方法治疗LGESS患者，但年轻患者有生育要求，目前，关于年轻LGESS患者保留功能性治疗的研究报道较多，但结果有分歧。

BAI等[6]评估19例接受肌瘤切除术的LG-ESS患者，予醋酸甲地孕酮（160～320 mg/d）或促性腺激素释放激素激动剂治疗5～6个月，在随访期间，5例肌瘤切除患者最终成功生育，但19例LG-ESS患者均复发。另一项研究回顾分析了单中心2001—2015年17例Ⅰ期保留功能的LG-ESS患者，随访4～106个月，平均39个月，所有患者均存活，所有ⅠA期患者均无复发，但ⅠB期患者复发率高达91.0%（10/11），8例患者尝试妊娠，其中5例成功，后代未见异常[17]。在一项多机构的病例-对照研究中，LI等[4]比较了12例OP的绝经前患者和相匹配的24例BSO患者，两组在复发率、无进展生存率及OS等方面比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。在另一项回顾性研究中，AMANT等[7]报道了绝经前FIGO I期LG-ESS患者无论进行BSO与否，其复发率是相似的。

日本研究者报道了1例保留功能治疗的LG-ESS患者10年期间多次肿瘤复发、最后死亡的病例[18]。其他研究也显示，OP患者可能面临更高的复发风险。LI等[4]发现，与BSO患者22.7%[（10/44）]复发率相比，OP的ESS 患者的复发率为 100.0%（9/9）[8]。GLOOR[19]报道了37例行子宫切除及BSO的患者，其复发率仅为16%，而保留一侧或双侧卵巢局部复发和转移率上升到68%。YOON等[2]报道，与OP患者相比，BSO的绝经前患者的复发率更低。然而，BSO与更好的OS无相关性。

目前，美国国立综合癌症网络（NCCN）临床实践指南建议要考虑对LG-ESS患者行二次手术切除卵巢[20]。另一方面，妇科恶性肿瘤协会（GCIG）指出肿瘤较小的年轻女性可以考虑OP[21]。同时欧洲肿瘤内科学会（ESMO）指南指出并未发现BSO的附加益处，尤其是对于绝经前妇女[22]。鉴于大多数高质量的研究指出，OP患者有较高的复发率，在多个机构研究进一步阐明这个问题之前应避免OP。

5 高级别子宫内膜间质肉瘤（HG-ESS）

HG-ESS的生物学行为及预后介于LG-ESS及未分化子宫肉瘤之间，发病年龄28～67岁，平均50岁[23]。目前，对HG-ESS的临床特点、预后因素和最佳治疗方法所知甚少。大多数文献报道的ESS患者没有进一步区分LG-ESS、HG-ESS和未分化子宫肉瘤。此外，HG-ESS的分类一直存在争议，在2003年以前，有研究学者通过组织学特点将ESS分为LG-ESS和HG-ESS。2003年WHO修改了ESS分类，将HG-ESS归类为未分化子宫肉瘤，后来因为在HG-ESS中经常发现YWHAEFAM22A/B融合基因。2014年WHO重新引入HG-ESS作为单独的分类[23]。

与LG-ESS不同，HG-ESS患者复发率更高、复发时间更早（通常小于1年），更有可能因该病而死亡[23]，且HG-ESS患者通常表现为晚期疾病（FIGOⅡ～Ⅳ）[14]。数据库1988—2005年评估了96例HG-ESS患者[24]，FIGOⅠA期患者的5年OS为51.4%，FIGOⅠB的5年OS为43.5%。另一篇文献报道，HG-ESS平均无进展生存期为 7～11 个月，OS 为 11～23个月[25]。HG-ESS 的治疗包括子宫切除术及BSO，目前尚不清楚绝经前HG-ESS患者是否可以OP。

6 未分化子宫内膜间质肉瘤（UUS）

UUS是一类高度恶性的肿瘤，发病非常罕见，约占US的6%[26]，且由于HG-ESS与UUS之间分类的变化，目前所发表的多数文献中UUS包含了部分HG-ESS。UUS主要见于绝经后的老年女性，发病年龄42～75岁，主要表现为绝经后子宫出血或子宫外扩散。因此，超过60%～70%的患者诊断时已处于FIGOⅢ～Ⅳ期[25]，超过50%的患者已得于FIGOⅣ期，预后非常差（生存期小于 2年）[14]。

UUS缺乏特定的分子特点，需排除性诊断，根据肿瘤分化程度排除了其他相对多见的高级别肿瘤[包括LMS、子宫癌肉瘤（MMMT）、横纹肌肉瘤、过度生长的子宫腺肉瘤（AS）、未分化子宫内膜癌和弥漫型大B细胞淋巴瘤]后才能诊断UUS。

尽管证据有限，但建议手术治疗UUS，全子宫切除及BSO，淋巴切除是否对生存有益目前尚不清楚。如果肿瘤广泛播散，建议行肿瘤减灭术，残留病灶对预后有负面影响[25]，肉瘤的远处转移应考虑切除。

7 MMMT

MMMT又称“恶性苗勒管混合瘤”，由恶性上皮性及间叶性2种成分组织混合构成，发病年龄40～90岁，平均70岁，临床表现类似于子宫内膜癌，为绝经后阴道流血或宫颈口息肉样肿物脱出。MMMT预后很差，5年OS为30%，Ⅰ期患者为 50%[27]。MMMT的扩散方式与高级别子宫内膜癌类似，早期肿瘤的治疗可参照子宫内膜癌的治疗，包括全子宫、双附件及盆腔淋巴结切除，普遍认为手术分期是MMMT最重要的预后因素，手术的彻底程度与OS相关。出现异源性成分是FIGOⅠ期患者预后不良的指标，由于Ⅰ型Ⅰ级内模样MMMT和LG-ESS对黄体酮治疗的反应是相似的，这些相对惰性疾病可以考虑保留部分或全部生殖功能[5]。

8 AS

AS是一种相对罕见的妇科肿瘤，约占US的5%～10%，主要见于绝经后女性，平均发病年龄58岁，但在青春期或年轻女性中也有发生（约占30%）[28]。AS是由良性上皮和间质低级别肉瘤组成的混合瘤，兼有良性和恶性，除非伴肉瘤过生长和肌层浸润，AS的恶性潜力普遍偏低外，没有这2个病理特征的AS患者预后良好[29]，但仍有5%的患者出现远处转移，25%患者病死于该病[28]。

全子宫切除是治疗AS的首选，目前尚不清楚BSO或淋巴切除是否应被纳入AS的管理中。AS患者的卵巢受累率相对低，一项研究未发现BSO的AS患者有任何卵巢转移[10]。CARROL等[11]报道早期患者的卵巢转移率为8%（5/60），但未观察到肿瘤卵巢复发。然而，考虑到AS的雌激素和孕激素受体常常呈阳性，即使没有转移，切除卵巢可能对患者有益，但需权衡患者的生育要求和医源性绝经的利弊。

韩国最近一项研究回顾了单中心1998—2014年的31例AS患者，7例未生育患者保留子宫，其中3例患者无病生存，2例肿瘤局限于子宫的患者疾病无进展，2例患者疾病复发但存活。AS总体复发率为16.1%（5/31），其中 4例（80.0%）患者在诊断时伴肉瘤过生长，单变量分析显示，复发与肉瘤过生长相关（OR=13.3，P=0.027）[30]。美国的一项分析回顾了 162 例 AS 患者[12]，发现OP和BSO两组患者之间在OS或CSS上无明显差异。年轻的AS患者似乎可以选择OP，但复发风险仍需进一步研究，尤其是伴肉瘤过生长的患者。

9 结 语

综上所述，肿瘤分期是US最重要的预后因素，早期年轻LMS患者在充分知情同意下可考虑OP，但需密切随访。理论上STUMP和ESN可考虑OP，但目前尚无相关研究。LG-ESS呈惰性，FIGOⅠ期患者预后良好，虽然内分泌治疗有缓解作用，但LG-ESS有晚期复发的特点，OP患者似乎有较高的复发率，在进一步阐明这个问题之前应避免OP，对已生育患者来说，子宫切除及BSO可能是更好的选择，若年轻未生育患者有强烈OP意愿，需密切随访，在生育后，建议行子宫切除及BSO。由于分类的变更，既往多数文献报道的UUS包含部分HG-ESS病例，目前尚无绝经前HG-ESS/UUS患者OP的相关研究，但考虑到HG-ESS/UUS临床进展快，多数患者在诊断时已处于疾病晚期，且预后差，建议不轻易考虑OP。癌肉瘤预后很差，出现异源性成分是FIGOⅠ期患者预后不良的指标，MMMT主要见于绝经后女性，患者对OP的需求低，且多数患者在诊断时已处于晚期，预后差，不建议采用OP，如果患者确实有OP的意愿，Ⅰ型Ⅰ级内模样MMMT对高效孕激素治疗的反应较好，这些相对惰性的早期MMMT可以考虑OP；没有肉瘤的过生长和肌层浸润的AS患者预后良好，年轻的Ⅰ期AS患者似乎可以考虑OP，但复发风险仍需进一步研究，尤其是伴肉瘤过生长的患者。

目前的研究还存在局限，现有的文献均是回顾性研究，如果BSO组的患者使用激素替代疗法，不能评估预后情况。术中出现的卵巢外观异常可能与US无关，影响是否行BSO/单侧附件切除术（USO）的决定。患者手术史和手术步骤的具体细节信息不全，不能从中排除既往经历了BSO或USO的患者。最后，没有进行病理学检查核实，可能存在误分类。此外，由于疾病罕见，进行前瞻性随机对照研究难度大，目前鲜见有相关文献报道，未来需要多机构、多中心合作进一步阐明LMS、LG-ESS或AS患者OP的安全性。