2型糖尿病患者血糖波动与血管并发症关系的研究进展

王志富 朱苗霞 综述 王治平 审校

(1.长治医学院研究生院，山西长治046000；2.长治医学院附属和平医院心内科，山西长治046000)

《中国2型糖尿病防治指南(2017)》指出，中国成人糖尿病患病率为10.3%，且50.1%的成人处于糖尿病前期[1]。高血糖是糖尿病患者慢性血管并发症的主要原因。长期以来，临床医生使用糖化血红蛋白(glycosylated hemoglobin，HbA1c)水平作为衡量血糖控制是否达标的指标；但英国糖尿病前瞻性研究报道，尽管HbA1c与血管并发症具有密切的关系，但并不能完全解释糖代谢异常在血管并发症中的作用[2]，近年来，随着血糖监测技术的发展，研究发现血糖波动性在糖尿病患者血管并发症中扮演重要角色，甚至超过HbA1c，因此血糖波动性逐渐被临床医生重视。现对血糖波动性与血管并发症之间的关系及机制做一综述。

1 血糖波动性概念及评价参数

血糖波动性(glycemic fluctuation)又称血糖变异性[3]，是指血糖水平在其波峰和低谷之间变化的不稳定状态，不仅包括短期血糖波动，即日间血糖波动和日内血糖波动，还包括长期血糖波动，即HbA1c波动。现临床上血糖波动的监测方法有动态血糖监测(continuous glucose monitoring，CGM)和自我血糖监测(self-monitoring of blood glucose，SMBG)，二者都可以有效地评价血糖波动情况。CGM能够准确、全面地反映血糖波动的特征，但监测成本较高，操作相对复杂，不易在糖尿病人群中普及，其评价血糖波动的参数主要有血糖标准差、平均血糖波动幅度(MAGE)、最大血糖波动幅度及日间血糖平均绝对值、空腹血糖波动。SMBG灵活方便、易操作、相对经济、可行性高，通过每日7～8次检测末梢血糖即可，SMBG值能够较为准确地估计2型糖尿病患者的日内血糖波动，且与CGM有较好的相关性，其评价血糖波动性的主要参数有血糖标准差、餐后血糖波动幅度、最大血糖波动幅度。

2 血糖波动与血管并发症之间的关系

2.1 血糖波动与大血管并发症之间的关系

2.1.1 血糖波动与冠状动脉病变之间的关系

血糖波动与冠状动脉、颈动脉、脑血管等大中型弹力血管病变的严重程度之间具有相关性，即患者血糖波动幅度(餐后血糖波动幅度、平均血糖波动幅度和HbA1c波动)与冠状动脉造影积分(Gensini或SYNTAX积分)呈正相关，并且MAGE与Gensini评分独立相关(Y=0.443MAGE+0.397收缩压+0.365 C反应蛋白-5.316)[4-5]。并且在急性冠脉综合征(acute coronary syndrome,ACS)患者中，血糖波动与短期及长期预后有相关性，Xia等[6]研究ACS患者血糖波动与30 d主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events,MACE)发生的相关性，发现平均血糖波动幅度大的患者较平均血糖波动幅度小的患者MACE(15.2% vs 9.7%，P=0.03)和心房颤动(14.5% vs 8.9%,P=0.02)的发生率明显升高。Dawson等[7]研究表明在老年2型糖尿病合并冠心病患者中，空腹血糖波动性是其全因死亡的一项独立预测指标，并且随着空腹血糖波动的增高其全因死亡风险也增高。

2.1.2 血糖波动与颈动脉病变之间的关系

血糖波动不仅与冠状动脉病变严重程度具有相关性，还与颈动脉病变之间具有十分一定的相关性。血糖波动与颈动脉内膜厚度具有密切的相关性，与餐后2 h血糖波动性的相关性最强，当餐后2 h血糖升高时，HbA1c与颈动脉内膜厚度成正比，并且患者日内血糖峰值是颈动脉内膜厚度的一个独立决定因素[8]。国内申虎威等[9]在一项共纳入141名自愿者，并根据口服糖耐量试验结果将其分为非糖尿病组、糖耐量异常组及2型糖尿病组，发现糖耐量异常组和2型糖尿病组患者的颈动脉指标动脉内膜连续性、斑块阳性率以及粥样硬化积分均高于非糖尿病组(P<0.05)，认为平均血糖波动幅度与颈动脉平均厚度及动脉粥样硬化积分具有密切的相关性(P<0.05)。

2.1.3 血糖波动与脑血管病变之间的关系

长期高血糖波动致脑血管栓塞风险较血糖稳定的2型糖尿病患者明显增加，并且静脉溶栓效果差及预后不良[10-11]。吕肖锋等[12]在研究2型糖尿病患者血糖波动与脑血管并发症时发现，血糖波动大的脑栓塞患者短期内神经功能损伤更严重，并且脑梗死面积也更大。Gordon等[13]研究发现，血糖波动性大(平均血糖标准差大)的2型糖尿病患者发生缺血性卒中后，改良Rankin评分与平均血糖标准差具有相关性(OR1.07，95%CI1.02～1.11,P=0.03)。2型糖尿病患者脑梗死溶栓治疗时，血糖波动大的患者溶栓后再通率明显低于血糖稳定的患者，而出血风险却升高(P均<0.01)，出院后30 d的Fugl-Meyer运动功能评定量表评分提升低于血糖稳定的患者[14]。

2.2 血糖波动与微血管并发症之间的关系

血糖波动与冠状动脉微血管病变、视网膜病变及糖尿病肾病等全身微血管病变也有密切的相关性。DCCT研究结果显示，在相同的HbA1c水平情况下，强化治疗组比常规治疗组的微血管并发症发生率更低，提示糖尿病患者血糖波动性高与微血管并发症相关[15-16]。Lachin等[17]发现无视网膜病变的糖尿病患者的前瞻性研究中发现，空腹血糖波动性(FPG-CV)是糖尿病患者视网膜病变的独立危险因素，与FPG-CV<16%者相比，FPG-CV>29%者发生糖尿病视网膜病变的相对危险度增加2.68倍。Kim等[18]在对终末期糖尿病肾病患者的研究中发现，糖尿病患者从发现糖尿病到进展为终末期糖尿病肾病的平均时间为(16±7)年，并且血糖波动大的患者进展为终末期糖尿病肾病的时间更短。同样国内曹永红等[19]研究表明24 h平均血糖水平及平均血糖漂移幅度是早期糖尿病肾病发生的独立危险因素(OR0.563，P=0.005；OR1.220，P=0.001)。Gorst等[20]在一项共纳入6项研究的meta分析的研究中发现，在2型糖尿病患者中，血糖波动性与冠状动脉微循环、视网膜病变及肾脏病变均具有相关性。尽管目前很多临床研究及体外实验均表明血糖波动性与微循环障碍间具有相关性，但Kilpatrick等[21]却在对1 441例糖尿病患者连续监测血糖超过4年的回顾性研究中发现，血糖波动性并不是糖尿病患者微循环病变(糖尿病视网膜病变与糖尿病肾病)的危险因素。因此血糖波动性是否与微循环并发症之间具有相关性，目前还有待进一步研究。

3 血糖波动性引起血管并发症的机制

现血糖波动性引起血管并发症机制尚不明确，可能与体内氧化应激、血管内皮损伤、炎症反应的激活、胰岛β细胞功能缺陷和胰岛素抵抗等相关。

3.1 氧化应激

活性氧是动脉粥样硬化的危险因素，当活性氧在体内生成与消除失衡时，体内多余的活性氧可引起血管内皮的损伤。体内活性氧的主要来源是烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶产生，血糖波动性大时可以激活NADPH酶，使活性氧在体内聚集[22-23]。也有研究认为与3-硝基酪氨酸和人8异前列素F2α有关，Ceriello等[24]利用胰岛素高血糖钳夹技术，比较2型糖尿病患者中持续性高血糖及波动性高血糖状态下3-硝基酪氨酸和人8异前列素F2α排泄率，发现血糖波动性大的相关炎性指标较持续性高血糖组高。

3.2 血管内皮的损伤

血管内皮细胞的损伤是动脉粥样硬化的始动阶段，当血管内皮细胞损伤后，巨噬细胞吞噬脂质颗粒，形成泡沫细胞，沉积于血管内皮形成脂质池。“血糖波动对培养的牛动脉内皮细胞的功能的影响”的动物实验表明：糖基化产物、内皮型一氧化氮合酶和内皮素-1的表达导致牛动脉内皮细胞功能障碍，加重或损坏血管内皮细胞，因为血糖波动通过激活多元醇代谢途径[25]。同样在大鼠模型的基础实验中也发现血糖波动导致大鼠血管内皮功能障碍，血糖波动的影响机制可能与血管压力的改变及缩血管物质内皮素-1的生产相关，血管的过度收缩，导致血管内皮的损伤[26]。

3.3 炎症反应的激活

陈少敏等[27]在研究血糖波动性与冠状动脉Gensini积分的相关性的研究中发现，血糖波动异常组较血糖波动正常组的炎症指标C反应蛋白明显升高(t=2.736，P=0.007)。将单核细胞浸泡于5 mmol/L和15 mmol/L及波动于5～15 mmol/L葡萄糖水中，通过测量白介素-6、肿瘤坏死因子-α浓度以及 CD11b 的表观增加，发现血糖波动组中表达量明显增加[28]。

3.4 胰岛β细胞功能缺陷和胰岛素抵抗

2型糖尿病患者往往有胰岛素抵抗伴胰岛素分泌进行性减少，胰岛素抵抗主要导致机体高血糖，而胰岛素分泌功能缺陷导致血糖波动幅度增加，相反血糖波动促进胰岛素凋亡，形成恶性循环[29]。李芳萍等[30]研究表明血糖波动可促进单核/巨噬细胞分泌胰岛素抵抗素，血糖波动性越大，血清胰岛素抵抗素浓度越高，在口服葡萄糖1 h后，对照组、持续性高糖组和间歇性高糖组的胰岛素抵抗素分泌水平分别为(73.62±5.07)ng/L、(97.78±5.07)ng/L和(212.49±28.81)ng/L，间歇性高糖组显著高于其余两组(P<0.05)。

3.5 其他可能的机制

血糖波动性大导致血管病变与“高血糖记忆效应”及凝血机制的激活相关。正常人处于高血糖状态时，体内可以通过缓慢的代谢反应来适应高血糖状态，以抵抗高血糖的毒害作用，即“高血糖记忆效应”。当血糖急剧波动时，该调节不能及时发挥作用，进而加速血管的损害[31]。血糖波动大还会引起凝血系统的改变，如血凝素片段、纤维蛋白A水平增加，血小板聚集及纤维蛋白原半衰期缩短等，最终导致血栓的形成。血小板原性的基因表达和分泌增加，会导致血管平滑肌细胞增生，从而促进动脉粥样硬化的进展[32]。

4 降低血糖波动的策略

血糖波动大不仅给机体造成损害，也给糖尿病患者带来巨大的经济负担。那么，该如何降低糖尿病血糖波动，减少或延缓并发症呢？近年来，提出“精细降糖，平稳达标”的理念，精细全面地调节血糖代谢，同时兼顾HbA1c、空腹血糖、餐后血糖和血糖波动四位一体的概念，保持血糖平稳。控制血糖波动，首先需加强血糖监测，为个体化治疗方案的制定和调整提供科学依据。其次改善生活方式，加强运动，增加膳食纤维的摄入和控制总热量的摄入。当然药物的选择、剂量和给药时间调整对血糖波动性的控制也十分重要，有研究表明，使用长效胰岛素(如甘精胰岛素)控制血糖，可明显降低空腹血糖波动，长效胰岛素代谢作用时间长，可维持24 h以上，吸收后无峰值，符合人体胰岛素分泌模型，并且还有生物利用度高和低血糖发生率低等优势[33]。另外，在口服药物方面，α-糖苷酶抑制剂在降低餐后血糖波动性方面具有独特的效果，明显优于磺胺类和格列吡嗪[34]。《糖尿病患者血糖波动管理专家共识2017》[3]指出，对于餐后血糖高、胰岛功能差、使用胰岛素/胰岛素类似物或胰岛素促泌剂、低血糖风险高、长病程、高龄的糖尿病患者一般血糖波动大，应重点关注。尤其是使用胰岛素/胰岛素类似物或磺脲类药物的患者，因为这两类药物的低血糖风险较高，更易造成血糖波动。研究提示，在磺脲类促泌剂基础上联合α-糖苷酶抑制剂，可减少低血糖，改善血糖波动；使用胰岛素/胰岛素类似物治疗的患者联合α-糖苷酶抑制剂后平均血糖波动幅度显著改善。