妊娠及哺乳期高血压治疗的当代认识

秦方 综述 张廷杰 审校

(1.成都市第一人民医院心内科，四川成都610041；2.成都市第二人民医院，四川成都610037)

妊娠期高血压是妇产科及有关的心内科临床常见的临床综合征，患病率在全球为5%～10%[1-2]，美国孕妇死亡较罕见，但过去20年增加了两倍多[3]，国内极少有关流行病学调查的报告，浙江及河北的两组调查患病率为5.6%～11.1%[4]。妊娠期血压异常增高及其并发症是导致孕妇和围产期死亡的重要原因，孕妇死亡者70%曾有妊娠期高血压及其并发症。同时也是导致胎儿宫内发育迟滞、新生儿死亡和先天畸形的重要原因，并在生命后期有心血管及代谢性疾病高发倾向，是全球和中国重要的公共卫生问题，特别是在发展中国家和不发达国家。妊娠期高血压中大部分是与妊娠相关的血压增高，其余30%是怀孕以前即存在的慢性高血压。随着中国二胎政策的全面开放，大量高龄、高危孕妇出现，妊娠期高血压成为一个医学及社会问题，亟待解决。在过去10年尤其是近几年，有关病理研究有了巨大进展，促进了对有关疾病的了解，为疾病的诊断、预测、防治提供了重要基础。现就有关问题做一综述。

1 妊娠期高血压分类

1.1 美国和加拿大

妊娠期血压异常迄今尚缺乏统一分类[1-2,5-7]，Alexander等[2]对2017年的重要妊娠期高血压分类作了较全面回顾。(1)2000年美国国家高血压教育计划工作组关于妊娠期高血压疾病的建议，妊娠期高血压疾病分为4类：①慢性高血压；②先兆子痫；③先兆子痫合并慢性高血压；④妊娠期高血压(妊娠中短暂性高血压或妊娠后期发现的慢性高血压)，这一术语更精确，优于较老但广泛使用的术语——妊娠期高血压综合征。(2)2003年JNC 7对妊娠期高血压疾病的分类如下：①慢性高血压；②先兆子痫；③慢性高血压合并先兆子痫妊娠期高血压；④短暂性高血压。(3)2013年美国妇产科学院(ACOG)使用了类似于JNC 7的分类系统。(4)2014年，加拿大妇产科医师协会(SOGC)修订指南，将妊娠期高血压分类如下：①原发性高血压；②妊娠期高血压；③先兆子痫；④其他高血压效应(短暂高血压、白大衣高血压、隐蔽高血压)。

1.2 2015 中国台湾高血压指南

中国台湾指南[8]能更有助临床医师应用。妊娠中期血压通常比孕前水平下降约15 mm Hg(1 mm Hg=0.133 3 kPa)，并在怀孕的7～9个月，血压会恢复到甚至低于孕前水平。妊娠期高血压疾病使5%～10%妊娠复杂化。妊娠期高血压的首选定义是收缩压≥140 mm Hg或舒张压≥90 mm Hg。慢性(或先前存在的)高血压，被定义为在孕前或怀孕20周前血压≥140/90 mm Hg。妊娠期高血压通常发生在妊娠20周后，且在大多数情况下于产后6周内恢复正常。

妊娠期高血压分类：(1)慢性高血压；(2)慢性高血压合并先兆子痫；(3)先兆子痫-子痫；(4)妊娠期高血压。按血压升高的严重程度，分为轻度(140～149/90～99 mm Hg)、中度(150～159/100～109 mm Hg)和重度(≥160/110 mm Hg)。

传统上，先兆子痫被定义为与显著蛋白尿(尿蛋白>300 mg/24 h，尿蛋白/肌酐比>0.3)相关的妊娠期高血压。现在认识到胎盘血管变化是先兆子痫的根本原因。先兆子痫是一种多系统疾病，不仅仅是高血压和肾功能不全，因此先兆子痫的诊断不应完全依赖于蛋白尿，在无蛋白尿的情况下，先兆子痫诊断基于高血压和血小板减少(血小板计数<100×109/L)、肝功能受损(转氨酶升高>正常上限的2倍)、肾功能不全(血清肌酐>106 μmol/L或加倍)、肺水肿或脑或视觉障碍。

1.3 2015年中国妇产科学会妊娠期高血压指南

2015年中国妇产科学会妊娠期高血压指南分为4类[1]。(1)妊娠期高血压：妊娠 20 周后首次出现高血压，收缩压≥140 mm Hg和/或舒张压≥90 mm Hg，于产后 12 周内恢复正常；尿蛋白检测阴性。收缩压≥160 mm Hg和/或舒张压≥110 mm Hg为重度妊娠期高血压。(2)子痫前期-子痫：子痫前期，妊娠 20 周后出现收缩压≥140 mm Hg和/或舒张压≥90 mm Hg，且伴有下列任一项：尿蛋白≥0.3 g/24 h，或尿蛋白/肌酐比值≥0.3，或随机尿蛋白≥(+)(无法进行尿蛋白定量时的检查方法)；无蛋白尿但伴有以下任何一种器官或系统受累：心、肺、肝、肾等重要器官，或血液系统、消化系统、神经系统的异常改变、胎盘-胎儿受到累及等。血压和/或尿蛋白水平持续升高，发生母体器官功能受损或胎盘-胎儿并发症是子痫前期病情向重度发展的表现。(3)妊娠合并慢性高血压：既往存在的高血压或在妊娠20周前发现收缩压≥140 mm Hg和/或舒张压≥90 mm Hg，妊娠期无明显加重；或妊娠20周后首次诊断高血压并持续到产后12周以后。(4)慢性高血压并发子痫前期：慢性高血压孕妇，孕20周前无蛋白尿，孕20周后出现尿蛋白≥0.3 g/24 h或随机尿蛋白≥(+)；或孕20周前有蛋白尿，孕20周后尿蛋白定量明显增加；或出现血压进一步升高等上述重度子痫前期的任何一项表现。

1.4 先兆子痫分类

笔者需强调指出，现在多数同道将妊娠期高血压分类等同先兆子痫分类，其实二者虽有关，但含义并不完全相同，后者仅是前者表现之一，其分类有一定实用价值，Karumanchi等[9]将先兆子痫分为：(1)早期先兆子痫(<34周)，较少见(孕妇患病率约为0.38%或先兆子痫之12%)，伴有胎盘血管广泛上皮损伤，孕妇及胎儿较晚期先兆子痫有更高合并症风险；(2)晚期先兆子痫(≥34周)，占先兆子痫88%，或孕产妇2.72%，孕妇危险因素(如代谢综合征、高血压)具有重要作用，大多数孕妇及子痫死亡于晚期疾病。

2 妊娠期高血压病理生理研究进展

在过去10年，尤其近几年中妊娠期高血压基础研究有了巨大进展，对妊娠期高血压及先兆子痫的认识已发生巨大变化。Karumanchi等[9]在这一领域作了大量研究，享有血管生成因子用于诊治先兆子痫的专利，在2014—2015年的53篇重要报告基础上，于2015年在美国高血压杂志发表了重要进展的评述[3,10-11]。2014年Chaiworapongsa等[12]在肾脏病学杂志对有关进展作了深入全面的评述。这些进展的巨大意义是涉及妊娠期高血压-先兆子痫-子痫发病机制、危险因素、促进防治、改善预后，而不是单纯的降压治疗，通过特殊生物标志物的检测及早发现先兆子痫的高危患者，平衡胎盘血管内皮血管生成因子与拮抗因子失衡。其中几个问题值得关注，将简要介绍，更多信息将另文探讨。

2.1 胎盘缺血

近年先兆子痫最重要的认识之一是它源于胎盘缺血低氧，引起一系列病理生理变化，胎盘释放多种因子进入血循环，发生癫痫及多种临床症状，患者胎盘常可观察到梗死灶，其提取物注射妊娠猪、狗可发现类似症状，以后观察发现患者宫内胎盘供血减少。正常妊娠时，宫内血流增加以保证胎儿血供，维护胎儿正常发育，血供的增加来自子宫螺旋动脉生理性变形，内径增加。先兆子痫及子痫患者，螺旋动脉生理性变形障碍，而倾向类似动脉粥样硬化，有许多含脂肪的吞噬细胞，动脉中层坏死、纤维化，有关反应因子明显增加可能与抗胎儿组织、非螺旋动脉血液分流等有关。此外，因血流切应力对动脉影响，内皮细胞释放血管舒张因子，可扩展螺旋动脉内径，血流流速减慢，以及与血管炎症的相互作用，均促使血管重构，其中可溶性FMS样酪氨酸激酶Ⅰ(soluble fms-like tyrosine kinsase 1,sFlt-1)明显增加，sFlt-1对发生先兆子痫有重要作用，因而它可以作为先兆子痫新的生物标志，有助及早发现疾病及其以后的心血管病危险。

2.2 妊娠早期预测先兆子痫的生物标志物

早期检测先兆子痫的生物标志物对患者风险分层和诊治均有重要意义。最近一项5 623例妇女研究中，评估了47种不同血浆生物标志物的作用，可否在妊娠14和16周预测先兆子痫，发现一些在统计学上有显著意义的生物标志物，但只有一个前血管生成因子-胎盘生长因子显示有较强预测能力[9]。胎盘生长因子，属于已被广泛研究的促血管生成因子。研究数据提示了“二阶段概念”，即孕早、中期筛查早发性疾病，及孕晚期筛查迟发性疾病可能是更有成效的策略。这些结果为进一步评估生物标志物和临床的多变量模型在先兆子痫前瞻性试验中的效用提供了基础。

最近，Santillan等发现血浆精氨酸加压素(arginine vasopressin,AVP)可能涉及先兆子痫的发病机制。他们给C57BL/6J小鼠孕期慢性输注AVP，引起妊娠期高血压、肾小球内皮增生、蛋白尿和宫内生长受限，由于AVP的半衰期很短，易降解，因此分析结果不可靠。

Copeptina是一种糖肽类，它形成AVP前体的末端部分，是血管内皮素的前体蛋白，为一种垂体激素活性物质，在水稳态时干预血管张力的调节，先兆子痫者血浆Copeptina显著增高，更稳定且易于分析，可作为血管内皮素分泌的临床标志物，预测先兆子痫。即使有明显的混淆因素(年龄、体重、双胞胎妊娠、慢性原发性高血压、糖尿病和先兆子痫史等)，经多元回归分析Copeptina与先兆子痫仍显著相关。此外在妊娠第6周Copeptina血浆浓度的增加是先兆子痫极显著的预测因子。尽管这些数据提示在非常早的妊娠，AVP的释放是先兆子痫新的预测生物标志物，但尚有待更大规模的临床研究，并研究患者AVP增加的原因。

最近另一项后续研究，Copeptina在其他疾病，如妊娠期高血压、妊娠糖尿病或早产，均无先兆子痫的类似改变，表明血清Copeptina变化是先兆子痫特征，且其浓度与循环中血管生成因子不相关，提示Copeptina测定可以增加新的信息。

2.3 他汀类药物在重度先兆子痫患者中的作用

对预防先兆子痫的能力以及其发病机制的研究已非常广泛，以开发一种安全延长妊娠的治疗方法。布朗福特等提出了普伐他汀可能通过下调抗血管生成因子，如参与疾病发病机制的sFlt1，在先兆子痫中具有治疗益处。作者在细胞培养研究中显示普伐他汀减少从原代内皮细胞和纯化的细胞滋养层细胞分泌sFlt1，并从先兆子痫妇女获得胎盘器官培养物。普伐他汀可通过HMG-CoA还原酶途径调节sFlt1。作者在4例重度先兆子痫早产妇女中研究，该药物耐受性良好，无任何不良反应效果。普伐他汀治疗可改善临床症状，如血压和蛋白尿及循环sFlt1水平的降低。结果证明普伐他汀在先兆子痫其他动物模型中的益处已有研究，提示普伐他汀可能是预防和治疗先兆子痫有希望的治疗剂。现已开始临床试验，以测试他汀类药物在已确定的先兆子痫妇女中的安全性和有效性。

2.4 先兆子痫与生命晚期心血管疾病的风险增加

在过去10年汇集的资料表明，有先兆子痫病史妇女，罹患过早心血管疾病和死亡的长期风险增加。这种风险增加在所有病例增加一倍，到怀孕34周之前分娩的先兆子痫妇女风险增加8～9倍。美国心脏协会已认识到这种增加风险的严重性，现在建议将怀孕史作为评估女性心血管疾病风险的内容。虽然原已存在的心血管疾病危险因子与发展为先兆子痫的风险增加相关，但尚不清楚先兆子痫是否仅仅显示了风险或直接导致未来心血管疾病。Pruthi等使用sFlt1过度表达小鼠模型检验sFlt-1水平升高(如在先兆子痫妇女中所见)导致对未来血管损伤的血管反应增强的假设。sFlt-1在妊娠CD1小鼠中的过度表达导致高血压和肾小球疾病特征类似于人类先兆子痫。产后2个月，sFlt-1水平和血压正常，超声心动图和肾组织学检查、心脏大小和功能与对照组相似。然后，作者对单侧颈动脉损伤小鼠。与对照组相比，sFlt-1暴露小鼠具有显著增强的血管重构、血管平滑肌细胞增殖、血管纤维化增加。在对侧未损伤血管中，暴露于sFlt-1后重构无差异。这些数据支持这样的概念，即暴露于过量sFlt-1水平的血管对损伤保持持续增强的血管反应，尽管分娩后的sFlt-1水平正常。虽然先兆子痫妇女晚年心血管疾病可能是由于两种情况的共同作用，但本研究的结果表明，不能完全排除sFlt-1的残余损伤成分。sFlt-1残留损伤的基本机制仍然不明。此外，这些发现是否能代表人类先兆子痫的状况还不清楚，也不清楚与发病机制有关的其他可溶性胎盘因子是否也在妊娠后对母体脉管系统有残余损伤，这是一个需进一步研究的领域。

2.5 内皮素-1和内皮素受体A、B在先兆子痫发病中的作用

越来越多的证据表明由于胎盘缺血血管生成因子与抗血管生成因子失衡，明显增加sFlt-1，后者损伤血管内皮，导致内皮功能障碍及系列病理生理变化。

内皮素-1(ET-1)在先兆子痫病理生理中有重要作用。ET-1为内皮源性最强血管收缩剂。活性肽来源于更长的203-氨基酸前体，称为内皮素前体，其蛋白水解成最终的21-氨基酸形式。许多ET-1的研究集中在血管平滑肌中内皮素A型(ETA)受体的作用，以及它们如何作为ET-1依赖性血管收缩和细胞增殖的重要调节因子。然而另一种ET-1受体：内皮素B型(ETB)受体，在血管内皮细胞和肾脏上皮细胞等部位发现，与ETA受体相反，ETB受体的激活通过产生一氧化氮和环氧合酶传递血管舒张反应代谢物，内皮素的确切作用以及ETA和ETB受体在先兆子痫中的相对作用尚未完全阐明，最近的研究表明该系统作为治疗先兆子痫的靶点具有巨大潜力。

多项研究检测正常妊娠组和先兆子痫组血浆ET-1水平，发现先兆子痫组血浆ET-1水平升高，一些研究表明循环ET-1水平与疾病症状的严重程度伴随。Verdonk等最近研究不同sFlt1/胎盘生长因子比，血浆ET-1水平在高比例女性中升高，血浆ET-1与sFlt1呈正相关，与血浆肾素浓度呈负相关，尿蛋白与血浆ET-1、平均动脉压呈正相关。作者结论是高抗血管生成状态与ET-1活化有关，ET-1活化与平均动脉压升高一起可能是先兆子痫肾素平行降低的基础。

先兆子痫的许多实验模型(胎盘缺血、sFlt-1输注、肿瘤坏死因子-α输注和AT1-AA输注)也与组织ET-1水平升高相关。胎盘缺血或慢性输注sFlt-1、肿瘤坏死因子-α或AT1-AA诱导的妊娠大鼠高血压可通过ETA受体拮抗作用完全减轻，强烈表明ET-1似为胎盘缺血产生升压的最终共同途径。

虽然许多研究集中在先兆子痫中的ETA受体，但血管舒张剂内皮ETB受体在先兆子痫中的作用尚不清楚。Mazzuca等最近研究提示ETB受体可能是先兆子痫中一种新的重要靶点，使用ETB受体激动剂可能是治疗先兆子痫的新方法。

2.6 先兆子痫免疫机制与调节性T细胞

先兆子痫是妊娠期间的多系统综合征，常伴有宫内生长迟缓和免疫失调，包括T调节(Treg)细胞减少。Przybyl等最近研究转基因先兆子痫大鼠上调Treg细胞的作用，Treg细胞在转基因大鼠模型中子宫胎盘单位减少，并且抗CD28的超抗原单克隆抗体在先兆子痫胎盘以及母体循环和脾脏中有效地恢复Treg细胞。研究发现Treg细胞的恢复并不能改善母体表型。然而，它们显示出宫内生长受限改善，逆转了脑保护效应，显示随脑成熟的大小增加，改善神经元，皮质反应性星形胶质细胞减少，表明胎儿发育有所改善。此外Treg细胞的恢复减少了幼崽发育严重迟缓的数量。胎儿结局的改善与改变抗血管生成平衡，和改变子宫胎盘单元中滋养层细胞的侵袭无关。在转基因先兆子痫动物模型中，与降低高血压无关的胎儿结局的改善是非常令人兴奋的结果，值得进一步研究。

大量研究表明，先兆子痫妇女具有过度免疫反应，其特征是促炎细胞因子、自身抗体、活化免疫细胞和氧化应激增强，已经清楚氧化应激的各种细胞来源，如中性粒细胞、单核细胞和CD4+T细胞。Wallace等最近研究了循环和胎盘CD4+T细胞在介导氧化应激以响应胎盘缺血的作用，证明胎盘T细胞分布图反映了血循环并且这些细胞是氧化应激分子的来源，并刺激来自血管细胞的活性氧物质。此外，如转移CD4+T细胞至正常妊娠大鼠体内可导致氧化应激，NADPH氧化酶抑制减轻了氧化应激、高血压和胎盘缺血。这一综合研究突出了循环和胎盘CD4+T细胞在介导氧化应激增加对胎盘缺血反应中的重要性。

根据前述一些重要研究进展，妊娠期高血压与先兆子痫近年病理生理研究有突破性进展，使妊娠期高血压这一复杂综合征的发病机制、临床表征、防治有了由表及里的认识，对高血压的治疗虽然很重要，但它仅是主要病理生理变化的结果，并未涉及发病机制的本身，因而要防治疾病及改善预后，需要更全面治疗、防治胎盘缺血及导致的血管内皮素及有关受体，血管生成因子失衡、免疫因子异常等，为试用他汀类药物、血管内皮素、免疫调节因子的应用提供了基础及监控指标，值得临床高度关注。

3 危险因素及重症表现

先兆子痫首见于1840年，源于希腊文，20世纪初用于描述妊娠癫痫某些症状，如蛋白尿，而有别于肾脏病，因病因不明曾有多种认识，近年挪威一队列研究分析和一篇含52组队列及病例对照系统回顾认为以下情况属于先兆子痫孕妇的重要危险因素。

3.1 危险因素

孕妇年龄过小或过大(<20岁或>35岁)；长间隔再妊娠、多胎妊娠、以往妊娠有先兆子痫史、先兆子痫家族史(母亲或姊妹)；患有慢性高血压、糖尿病、抗磷脂综合征、血栓疾病、自体免疫疾病或肾脏病； 全身性红斑狼疮、胰岛依耐性、原已用药情况；尿路感染、基线蛋白尿、基线高血压、肥胖、“危险父亲”(“dangerous father”)[3,12-13]。

3.2 重症先兆子痫症状

患者卧床休息时收缩压≥160 mm Hg或舒张压≥110 mm Hg，且维持时间≥4 h；血小板<100×109/L；两次测定肝酶增高；肾功能不全(血清肌酐>97μmol/L 或增加一倍，或24 h尿量<500 mL)；肺水肿或发绀；新发脑或视力障碍；严重持续右上腹或心前区痛[14]。

4 一般治疗

WHO及美国妇产科学会妊娠期高血压指南根据有关研究评估后提出以下推荐：(1)休息：一般妊娠期高血压是否需在家或入院特殊卧床休息缺乏充分研究，是否入院严格卧床仅有少数较小样本的研究，有待进一步研究，目前主要结合孕妇与胎儿安全性，个体化处理。(2)有大样本随机对照研究证明：不需特殊补充维生素C和维生素E，它们在体内抗氧化作用不明显。(3)限盐：Cochran系统回顾证明限盐对一般或先兆子痫患者，无助于降压或改善预后，但现在人群中推行的健康饮食，仍实用于妊娠期高血压及先兆子痫患者。(4)钙剂：大量随机对照研究提示适当补充钙剂(1～2 g/d)有益妊娠期高血压；但在饮食已有充分钙摄入的大环境下不需再补充钙剂，如孕妇需要补充铁剂(一般在20周后)，二者服用应间隔3 h。(5)镁盐：现在不用镁盐降低妊娠期高血压；但仍可应用于子痫发作。(6)国外妊娠期高血压应用小剂量阿司匹林防治并发症，2013年欧洲研究小剂量阿司匹林(0.75 g)对孕妇中高危子痫效果不明显，国外孕妇有血栓形成倾向；但国内较少报告，而出血报告不少见，尚无用药指针及效果研究报告，目前暂不需要考虑使用。(7)应强调的是不仅降压，患者整体治疗，尤其今后涉及发病机制与病理生理变化的治疗将产生关键作用，降压与抗癫痫仅是临床治疗的一环。

5 妊娠期高血压药物干预

5.1 干预风险和效果

有关妊娠期高血压进展一直不尽如人意，因而除少数药物有较多实践经验，很少随机对照研究，可能早期由于病理生理研究滞后，妊娠期高血压的学科交叉特点，且药物应用涉及孕妇与胎儿安危，为高风险研究，并涉及医学伦理，除少数药物经过小样本观察，多数属于共识与经验积累，有关药物应用进展缓慢，给临床工作带来巨大困惑[9-11]。抗妊娠期高血压治疗进展缓慢另一潜在原因，是心血管同道认为高血压的损害是长期血压升高结果，妊娠时间不长高血压不需急于处理，实际高血压仅是妊娠期高血压或先兆子痫复杂病理变化的冰山一角，它对血管、心、肾的损害，及心血管与肾脏的相互作用可造成心肾更长远的贻害，因而治疗必需进一步改善。

所有降压药物均不同程度度通过胎盘，目前尚无来自大样本随机试验的数据，并在此基础上对某种药物的使用提出强烈建议，几乎所有的抗高血压药物均不能提供具有大样本随机对照研究，有高强度论证力，可改善妊娠结局和胎儿安全性两方面的证据。另外这个领域令人困惑的是资料显示合并慢性高血压的妇女与正常血压的妇女相比，不管治疗与否，其后代患先天性畸形的概率增加，特别是心脏畸形。2015年一个包含16个研究的系统回顾发现，接受降压治疗的妇女(RR2.0，95%CI1.5～2.7)和未接受治疗的高血压妇女(RR1.4，95%CI1.2～1.7)，其后代与血压正常组妇女的后代比较患先天性心脏病的危险上升了100%[15]，目前新使用的大量降压药物的长期安全性尚缺乏大样本随机对照研究。

妊娠期高血压的治疗应充分考虑母婴的风险和效益。血压的水平是最重要的因素，对于血压≥160/110 mm Hg的孕妇，降压治疗可以明显减少孕妇的癫痫。轻中度高血压是否需要治疗(血压140～150/90～109 mm Hg)存在争议，因轻中度高血压治疗的获益和治疗风险尚缺乏研究依据，需要谨慎考虑降压过低或药物本身有可能影响分娩过程、抑制胎儿生长，或使胎儿暴露于药物的有害影响。 2015年一项随机试验荟萃分析对于轻中度高血压孕妇药物治疗与不治疗相比[16]，以及2015年 CHIPS(Control of Hypertension in Pregnancy Study)试验中，将高血压的孕妇按舒张压靶目标85 mm Hg或100 mm Hg[11]分层治疗，均未增加早产或胎儿的危险。这些研究发现与2002年一项荟萃分析结果相反，该分析发现降压药物治疗影响了胎儿的生长，平均动脉压下降导致胎儿体重明显下降。平均动脉压每降低10 mm Hg，胎儿出生体重下降176 g[17]。荟萃分析和CHIPS试验均证实妊娠期降压治疗可降低妊娠期严重高血压，但不减少先兆子痫和母体癫痫发作[11,16]，但防止妊娠妇女发展为严重高血压对母婴均有益，因为严重高血压是母体及围产期恶性事件的标志。

5.2 妊娠期高血压治疗靶目标

2017年Podymow等[18]综述分析妊娠伴慢性高血压降压治疗的起始血压水平和靶目标认为：目前妊娠期高血压降压治疗的获益及靶目标仍然存在较大争议，合并慢性高血压的妇女母婴均处于高危状态。多国产科指南(American、Canadian、 Australia/New Zealand、European)一致同意如果血压≥160/105～110 mm Hg需要立即治疗，因为收缩压>160 mm Hg妊娠相关的癫痫发作明显增加。另外，对于有靶器官损伤的患者(如有蛋白尿、糖尿病、肾脏疾病的孕妇)，血压控制目标应<140 mm Hg已取得共识。而非严重的慢性高血压，也无并发症孕妇，靶目标仍存在争议。如果母体血压过低，是否可能导致胎儿宫内发育迟滞，靶目标过高是否易导致血压控制不佳、严重高血压或子痫，目前还无证据表明控制轻度高血压可以减少子痫。各个指南推荐了不同的靶目标导致临床医生难以掌握和困惑； 但病理生理的进展已提示降压不应单纯考虑是否对子痫有利，而是对心肾损害及其远期的效益。

5.3 妊娠期高血压药物治疗

5.3.1 妊娠期高血压可使用降压药物

甲基多巴：已广泛用于孕妇，该药对胎儿长期的安全性已被证实[19-21]，它是作用轻微的降压药物，起效慢(3～6 h)，口服该药时很多孕妇不能达到降压目标，大剂量使用具有镇静作用，国内许多地区无商品供应。

β受体阻滞剂：2013年一个系统性回顾，包含13个以人群为基础的病例对照或队列研究，观察妊娠前3个月β受体阻滞剂的应用与发生先天性畸形的危险，总体而言，没有看到先天性畸形增加(OR0.90,95%CI0.91～1.10)[22]；但某些研究显示一些特定器官畸形的相关危险有增加，如：心血管畸形(OR2.01,95%CI1.18～3.42)、唇腭裂(OR3.11,95%CI1.79～5.43)和神经管缺陷(OR3.56,95%CI1.19～10.67)。早期妊娠期高血压研究曾提示妊娠前3个月用药可能使胎儿发育迟滞。β受体阻滞剂较甲基多巴可能导致更多的婴儿出生时发育状况低于实际孕龄[23]。

拉贝洛尔：具α和β-肾上腺素能阻断活性，较传统的第一、二代β受体阻滞剂可以更大程度保存子宫胎盘血流量，在2～6 h起效比甲基多巴更快。拉贝洛尔与甲基多巴或尼卡地平的随机对照试验证明拉贝洛尔在妊娠期使用总体是安全且有效的，虽然资料有限[24-25]。拉贝洛尔与母体肝毒性有关，虽然罕见，但认识它十分重要。它可能与HELLP综合征(溶血、肝酶升高和血小板降低)所导致的肝酶升高混淆，大多数情况下是可逆的，但已有死亡报告[26]。

迄今在妊娠期使用钙通道阻滞剂的报告[27-28]是安全的。硝苯地平控释片30～60 mg，每日分次服用已证明无严重风险，但已有证明每日用量>60 mg，对心血管有不利影响，一般不>60 mg/d[29]。短效硝苯地平的使用应十分小心，虽然美国妇产科学院委员会推荐可作为紧急治疗选择，但它可能因血压快速下降且降幅较大，易导致子宫胎盘灌注减少、头痛、心率增加，目前不推荐使用。近30余年氨氯地平被广泛用于非妊娠期高血压患者，但在妊娠期使用的随机对照研究很少[30]。

肼屈嗪：静脉滴注肼屈嗪已广泛用于严重高血压先兆子痫的急性治疗。虽然汇总分析显示与拉贝洛尔比较不良事件略有增加，但证据强度还不足以作出后者优于前者的推荐[31]。肼屈嗪也可内服，然而它引起的反射性心动过速及液体潴留限制了它在妊娠期的使用。

噻嗪类利尿剂在妊娠期使用一直存在争论，一些指南建议如果怀孕前已长期使用该药物[32]，可在慢性高血压的妊娠患者服用。一些学者认为妊娠期高血压有水钠瀦留，使用利尿剂应属合理。因一般在药物剂量和膳食钠的摄入相对恒定时，药物导致明显的液体损失发生在用药的前两周，但利尿剂一般不用于先兆子痫的妇女，除非出现肺水肿。

目前最重要问题是国内上述多种药物，如甲基多巴、拉贝洛尔、肼屈嗪，在内地尤其基层均缺乏药物供应及使用经验，临床无法选用。

5.3.2 妊娠及哺乳期避免使用药物

血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂、直接肾素抑制剂是孕期禁忌药物，一早期较小样本研究报告示孕早期使用ACEI与心血管和中枢神经系统畸形有关，妊娠后半期使用可致胎儿肾脏发育异常，应绝对避免在孕期及拟怀孕的生育期妇女使用此类药物[33]。

5.4 哺乳期药物选择

母乳喂养不会增加母亲的血压。β-肾上腺素能阻滞剂和钙通道阻滞剂可进入母乳，但一般认为在哺乳期使用基本安全[34]，医生应选择各种降压药中转移到母乳最少的药物[35]。

β受体阻滞剂和α/β受体阻滞剂：美托洛尔、普萘洛尔、拉贝洛尔，是这类药物中转移到母乳最少的药物，一般<2%，未发现与婴幼儿不良事件有关。与此相反，阿替洛尔、醋丁洛尔易于分泌到乳汁中[36-37]，无证据支持卡维地洛、比索洛尔在哺乳期的使用，特别在新生儿及早产儿的哺乳期。

ACEI：这类药物转移到母乳中的水平非常低。卡托普利和依那普利可用于哺乳期妇女，然而新生儿可能对这些药物所导致的血流动力学的影响更敏感，可出现低血压、少尿、抽搐等后遗症。因此当决定妇女在哺乳期是否接受这些药物治疗时，应充分考虑婴幼儿血流动力学状态。目前尚未见关于血管紧张素Ⅱ受体阻断剂在母乳喂养中使用安全性的报告。

甲基多巴和肼屈嗪被认为哺乳期可安全使用。

利尿剂理论上可减少乳汁量，哺乳期氢氯噻嗪12.5～25 mg/d被认为是安全的，尚无呋塞米使用的有关信息。

5.5 妊娠期高血压急症

所有重要指南(JNC 7、ESH/ESC、ACOG、SOGC)一致认为需要急性处理重度高血压(收缩压≥160 mm Hg和/或舒张压≥110 mm Hg)，目的是预防孕妇癫痫和避免胎儿宫内生长障碍，以及对孕妇心、肾的不良影响。

妊娠期急性重症高血压紧急处理包括：(1)使用标准血压计准确测量，血压达上述水平并持续15 min以上，应及时开始用药；(2)静脉注射拉贝洛尔长期以来被认为是治疗孕妇和产后急性发作严重高血压的一线药物，对于患有哮喘、心脏病或充血性心力衰竭的妇女应避免注射拉贝洛尔；(3)也可口服硝苯地平，但急症患者必须审慎使用短效剂，避免血压急剧下降危及母婴血循环；(4)高血压紧急状态可以考虑小心滴注硝酸制剂；(5)在建立静脉通路前需紧急治疗者，可小心口服小剂量硝苯地平片10～30 mg，或口服拉贝洛尔200 mg，如无明显改善，后者可在30 min后审慎重复；(6)现在不推荐硫酸镁用作抗高血压药，但重度先兆子痫时可选用于预防和控制发作；(7)硝普钠保留用于极端紧急情况，尽可能短时使用，防止氰化物和硫氰酸盐对母亲和胎儿或新生儿的毒性，以及颅内压升高和母亲脑水肿的潜在恶化。

5.6 妊娠期高血压合并糖尿病治疗

在患有慢性高血压合并糖尿病的孕妇中，2016年美国糖尿病协会糖尿病健康治疗标准建议：血压目标为110～129/65～79 mm Hg，以优化孕妇的长期健康，并最大限度地减少胎儿生长的受损，ACEI和血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂在孕期绝对禁忌。

6 总结

妊娠期高血压和/或先兆子痫，是妊娠妇女常见临床综合征，不仅可导致子痫及多种心血管、肾脏、神经系统并发症，严重时可引起孕妇及胎儿死亡。长期以来治疗重点在降压与防治子痫，进展甚微。过去10年，尤其是近5年，由于对其病理生理研究进展，认识到它是胎盘缺血诱发宫内血管内皮改变，涉及多种血管活性物质、受体、免疫机制，累及孕妇心、肾、血管，并相互影响，产生有关临床表现及潜在远期后遗症。这些进展为临床提供多种血清生物标志，可早期诊断和全面防治疾病与死亡，及远期心血管与肾脏损害，治疗不仅是降压与防治子痫，而且必需了解与改善基础的病理生理异常。

致谢：感谢杨慧馨老师协助本文文献查阅及收集。