TGF-β1、PLGF在妇产科疾病中的研究进展*

张素素，杨 川 综述，李红霞 审校

(1.延安大学附属医院妇科，陕西延安 716000；2.江西省新余市妇幼保健院妇科 338025；3.延安大学附属医院耳鼻喉科，陕西延安 716000)

转化生长因子-β1(TGF-β1)和胎盘生长因子(PLGF)是两种研究较为广泛的生长因子，二者参与多种疾病的发生、发展，本文就二者在妇产科疾病中的研究进展作一综述。

1 生物学特性

1.1TGF-β1的生物学特性 TGF-β是由TUCKER最早发现的一种多功能细胞因子，在胚胎发育、细胞增殖与分化、细胞凋亡、免疫调节、血管生成、炎性反应、组织修复、纤维化等多个方面都有重要作用，TGF-β信号传导通路异常与多种疾病的发生、发展密切相关。TGF-β存在5种异构体，即TGF-β1～TGF-β5，人体中只存在TGF-β1～TGF-β3，其中TGF-β1是人体内主要存在的形式。人体内几乎所有组织和细胞，不论是否发生恶变，都能合成、释放TGF-β，并表达相应的受体[1]。TGF-β的生物学效应主要是由其受体介导完成的。TGF-β受体主要有3种亚型，即TGF-βRⅠ～TGF-βRⅢ。其中TGF-βRⅠ决定细胞内信号的特异性，TGF-βRⅢ通过呈递配体给TGF-βRⅠ和TGF-βRⅡ来实现信号传递。TGF-β在细胞质内的信号转导分子是Smads，Smads能将TGF-β信号直接由细胞膜转导入细胞核内[2]。

1.2PLGF的生物学特性 PLGF是一种分泌型同源二聚体糖蛋白，属于血管内皮生长因子(VEGF)家族的一员，最早是由MAGLIONE等从人类妊娠胎盘cDNA文库里分离纯化而得。PLGF基因定位在人的第14号染色体的q24～q31区，其碱基序列与VEGF基因有着相似的组成和排列顺序。PLGF转录加工修饰后形成4种异构体，即PLGF-1～PLGF-4。PLGF有2个酪氨酸激酶受体，分别是血管内皮生长因子受体-1(VEGFR-1、Flt-1)和神经纤毛蛋白受体，Flt-1是PLGF产生生物学活性的主要受体[3]，它通过与PLGF和VEGF结合来进行信号传递，介导VEGF和PLGF的生物学功能，从而促进滋养细胞的增殖与分化，拮抗内皮细胞凋亡，增强血管的通透性，在血管形成和肿瘤生长等多方面都发挥重要作用[4]。

2 TGF-β1、PLGF表达与女性生理

在健康未孕女性血清中几乎检测不到TGF-β1和PLGF。在妊娠状态下，不同妊娠阶段血清中TGF-β1和PLGF表达水平不同。许多文献报道，TGF-β1和PLGF在妊娠各个时期的子宫和胎盘中均有表达，它可表达在滋养层、植入位点附近的腺上皮和腔上皮周围。胚胎植入早期，TGF-β1表达明显增高，植入后期达最高峰，而PLGF在孕早期呈低表达，孕中期迅速上升并在孕中晚期达最高峰，妊娠晚期TGF-β1和PLGF均下降[4-5]。这种差异性表达可能与胎盘氧供有关——早孕时胎盘血供尚未充分建立，胚胎发育处于相对缺氧状态，中晚孕时胎盘血供充足。TGF-β1和PLGF在胚胎着床、胎盘发育、胎儿生长等各个方面都具有重要作用。

3 TGF-β1、PLGF与产科疾病

3.1妊娠期高血压疾病(HDCP) HDCP包括妊娠期高血压、子痫前期、子痫、慢性高血压并发子痫前期和慢性高血压合并妊娠。它影响了5%～12%妊娠妇女的健康，是导致孕产妇及围生儿死亡的重要原因之一。

近年来大量研究表明，TGF-β1与HDCP发病有关，可能是由于TGF-β1可以通过Smads信号转导蛋白抑制滋养细胞浸润，诱导细胞凋亡，使血管重铸不足，从而诱发HDCP。HDCP患者血清和胎盘中TGF-β1表达水平均明显高于健康妊娠妇女，且TGF-β1的表达水平随着妊娠期高血压、子痫前期轻度、子痫前期重度的进展而逐渐增高，可能作为监测HDCP发生、发展的有效指标之一。但也有部分文献报道，妊娠期高血压和轻度子痫前期患者血清和胎盘中TGF-β1的表达与正常妊娠女性无明显差异，仅重度子痫前期患者TGF-β1表达明显增高。目前尚无研究可以证明TGF-β1是子痫前期发病的始动因素。谢玉珍等[6]发现，TGF-β1的表达在早发型和晚发型子痫前期之间无明显差异，因而认为TGF-β1只与是否发生子痫前期有关，而与发生子痫前期的时间无相关性。关于TGF-β1与HDCP的具体关系还有待进一步研究。

国内外研究均表明，PLGF与HDCP发病有关。几乎所有研究都认为，PLGF在重度子痫前期患者胎盘和血清中的表达均减低，但关于PLGF在轻度子痫前期、妊娠期高血压、健康妊娠妇女血清及胎盘中的表达是否具有差异，尚存在争议。可溶性血管内皮生长因子受体-1(sFlt-1) 是Flt的可溶形式，具有强效的拮抗PLGF的作用。彭文等[7]研究发现，在子痫前期患者外周血及胎盘组织中，PLGF均呈低表达，而sFlt-1呈高表达，且随着病情加重，PLGF的表达逐渐减弱，sFlt-1的表达逐渐增高，二者呈负相关，PLGF低表达和sFlt-1高表达可能降低滋养细胞浸润和增殖能力，干扰胎盘着床，引起胎儿缺血缺氧，促进子痫前期的发生、发展。GROVETTO等[8]报道，孕早、中期PLGF低表达的孕妇患HDCP的可能性增加，通过监测孕早、中期PLGF的表达情况可能可以预测HDCP的发生。但不同研究中其预测价值差异很大，而且多数研究认为其预测的敏感性和特异性较低，预测价值有限。KUSANOVIC等研究提示，孕中期检测sFlt-1和PLGF可较好地预测子痫前期及不良妊娠结局的发生，其敏感性和特异性均高于单独检测PLGF。

3.2胎儿生长受限 胎儿生长受限(FGR)是一种妊娠期常见病，在我国其发病率约为6.4%。FGR不仅会增加新生儿病死率，远期还会影响患儿体能和智力的发育。目前，其发病机制不详，可能与胎盘功能、母亲营养状况、遗传等因素有关。

TGF-β1表达异常会影响胚胎的着床、胎盘的植入及绒毛的形成。BRIANA等[9]研究发现，当FGR时胎儿脐带血中TGF-β1表达明显增高，可能与剪切力增高，导致胎儿脐带血流异常，影响胎盘血流及营养物质的供应等有关。在FGR胎盘中TGF-β1也增高，可能与TGF-β1参与促炎因子的释放，而炎性反应又反过来刺激TGF-β1的表达有关。但也有部分研究发现TGF-β1在FGR胎儿脐血及胎盘中的表达均减低。目前关于TGF-β1与FGR关系的研究尚存在争议，需要临床多中心大样本的进一步研究。

胎儿的生长发育与胎盘血供及营养物质供应有关，胎盘血管形成不足及重铸障碍会影响胎盘血供进而导致营养物质供应不足，最终导致FGR发生。文献[10]报道，FGR时，孕妇胎盘及外周血中PLGF表达水平均明显下降，提示PLGF表达减低与FGR的发生有关，可能是由于PLGF具有促进血管形成、增加血管通透性等作用。周烨等通过检测孕妇妊娠晚期外周血中PLGF、VEGF、sFlt-1之间的表达，发现三者联合检测有助于预测FGR的发生，且PLGF的表达情况还可能与新生儿出生体质量及不良妊娠结局有关。

3.3妊娠期糖尿病 妊娠期糖尿病(GDM)是一种妊娠期特有的疾病，在我国的发病率为1%～5%，近年来其发病率有增高趋势。GDM使母儿近、远期并发症的发生率增高，对孕妇和胎儿均有较大危害。

GDM的发病机制非常复杂，有一定的家族遗传性。陈海霞等[11]发现，GDM的遗传易感性可能与TGF-β1基因多态性有关，但这些基因对GDM的易感性只起部分作用，究竟还有哪些基因参与了GDM的发生，目前尚无定论。有文献报道，GDM患者血清中TGF-β1表达水平明显高于健康妊娠妇女，其具体作用机制尚不明确，有学者推测可能与高血糖和胰岛素抵抗引起的炎性反应刺激了TGF-β1的表达有关，也可能是由于高水平TGF-β1减弱了脐静脉血内皮细胞的迁移能力，从而影响了胎盘胎儿的生长发育及GDM的发生[12]。杨亚滨等前瞻性研究发现，GDM患者TGF-β1表达水平的升高早于血糖升高，因而认为，孕中期特别是孕20周前检测外周血TGF-β1的表达情况可能有助于早期预测GDM的发生。

目前有部分研究发现，PLGF与2型糖尿病患者并发症的发生有关，例如糖尿病视网膜病变、动脉粥样硬化斑块形成等。但关于PLGF与GDM之间的关系少见相关报道。

3.4稽留流产 稽留流产(MA)又称过期流产，近年来其发病率有上升趋势。MA可导致刮宫困难、凝血功能障碍、大出血等。其病理生理机制目前尚不清楚。

目前，国内外关于TGF-β1与MA的研究尚不多见。颜蕴等小样本研究发现，TGF-β1的表达在MA与正常妊娠绒毛组织之间差异无统计学意义。但OZBILGIN等[13]发现，TGF-β1的异构体TGF-β2在MA组织中表达高于正常妊娠组织，其具体作用机制有待进一步研究。关于TGF-β1与MA之间的关系有待进一步研究考证。

PLGF主要来源于妊娠绒毛合体滋养层。孙澜栩等研究发现，MA绒毛组织中PLGF表达低于正常妊娠绒毛组织，这可能与PLGF促进胎盘绒毛血管形成，通过旁分泌和自分泌机制调节滋养细胞及内皮细胞的功能以维持正常妊娠有关。文献[14]报道，血清中sFlt-1的表达有助于鉴别稽留流产和异位妊娠，但目前尚无证据表明PLGF能用于鉴别二者。

4 TGF-β1、PLGF与妇科疾病

4.1子宫内膜异位症(EMT) EMT是一种良性疾病，但其侵袭、种植和转移能力却与恶性疾病相类似，严重影响了育龄妇女的身心健康，近年来其发病率有上升趋势。其发病可能与异位种植、体腔上皮再生、遗传、免疫与炎性反应等因素有关。

TGF-β1主要定位在EMT患者的子宫内膜的腺上皮及间质内。大量研究表明，TGF-β1与EMT的发生、发展密切相关。部分研究认为，EMT患者异位内膜中的TGF-β1阳性表达率明显高于在位内膜及正常子宫内膜，但也有一部分研究发现，在EMT患者血清中TGF-β1表达明显低于健康人。部分学者认为，TGF-β1的表达强弱与EMT患者病情严重程度有关，当疾病分期和痛经评分升高时，TGF-β1的表达也增强[15]。也有研究认为TGF-β1的表达强弱与EMT分期无明显相关性。关于TGF-β1与EMT之间的关系尚存在很多争议，可能是由于TGF-β1作用广泛，而EMT的发病机制又尚不明确有关。

冯静等研究发现，PLGF表达在异位子宫内膜>在位子宫内膜>正常子宫内膜，均明显高于正常子宫内膜。这可能是由于PLGF可以促进血管内皮细胞生长，介导新生血管的形成，为异位病灶提供充分的血液循环和营养物质，使异位腺体得以存活和进一步发展。但王竹辉等的研究发现，PLGF表达在EMT的在位子宫内膜与正常子宫内膜之间无明显差异。马睿等[16]研究发现，EMT患者血清中PLGF水平也明显高于健康妇女，且随着EMT痛经评分的增加和病情的加重，PLGF表达逐渐升高。曾昭智等体外实验研究证实，PLGF的抑制剂可以降低EMT大鼠腹腔液中VEGF水平，达到治疗EMT的目的。国外ZUCCHINI等[17]提出将PLGF用作卵巢EMT诊断的筛查指标，但尚未得到推广应用。

4.2子宫颈癌 子宫颈癌，习称宫颈癌，是女性恶性肿瘤中非常多见的一种。宫颈癌起源于宫颈上皮内瘤变(CIN)，二者病因相同，均为高危型人乳头瘤病毒(HPV)感染所致。随着我国宫颈防癌普查的广泛开展，宫颈癌的发病率和病死率已经明显下降，但近年来，其发病有年轻化的趋势。

许多研究已经证实，TGF-β1信号通路紊乱与多种癌症的发生、发展有关。研究发现，随着CIN级别的增高，TGF-β1阳性表达率逐渐增高，但TGF-β1是否可以作为新的免疫学指标来评价低级别与高级别CIN有待于深入研究。FAN等[18]研究发现，宫颈腺癌组织中TGF-β1表达水平明显高于正常宫颈组织和慢性宫颈炎组织。还有文献报道，宫颈癌放化疗后TGF-β1表达水平降低，TGF-β1与宫颈癌的病理分级、淋巴结转移、临床分期和远处转移都有相关性，可以作为判断宫颈癌预后的指标之一，这可能与TGF-β1参与肿瘤免疫逃逸有关。体外实验亦证实，TGF-β1可以促进宫颈癌细胞的增殖、浸润和转移[19]。但也有文献报道，在HPV阳性的宫颈组织标本中，从宫颈癌前病变到宫颈癌的发展过程中，TGF-β1阳性表达率逐渐减弱[20]。

研究发现，PLGF在宫颈癌患者的血清及癌症病灶中的表达均高于健康女性，且PLGF与宫颈癌的分期分级、淋巴结转移等有关，随着宫颈癌的进展或淋巴转移，PLGF的表达逐渐增强[21]。可能与PLGF可以促进血管的生长和癌细胞转移浸润有关。但也有研究认为，PLGF与宫颈癌的淋巴结是否转移及细胞分化程度无关。部分研究发现，PLGF在宫颈癌患者癌组织中与血清中的表达水平不同步甚至相反，这可能与肿瘤组织周围PLGF表达增多，以利于肿瘤血管生长及营养供给，从而导致血清中游离的PLGF下降有关。

4.3妊娠滋养细胞疾病 妊娠滋养细胞疾病(GTD)是一类严重影响妇女身心健康的疾病，包括葡萄胎、侵蚀性葡萄胎、绒毛膜癌等。葡萄胎是良性疾病，但有15%～20%会发展为妊娠滋养细胞肿瘤(GTN)。

TGF-β1与滋养细胞的增殖、分化、侵入的调节有关。大量研究表明，随着妊娠滋养细胞疾病的进展，TGF-β1的表达逐渐减弱，这可能与TGF-β1可以抑制滋养细胞增殖，改变滋养细胞周围微环境，诱导滋养细胞分化成浸润能力低的合体滋养细胞等有关。符爱珍等报道，TGF-β1在妊娠滋养细胞增殖过程中具有双向调节的作用，在一定的浓度和作用时间内TGF-β1可以抑制正常滋养细胞的过度增殖，但却促进了绒毛膜癌细胞的增殖。刘绍晨等[22]体外实验也证实，外源性TGF-β1能够促进绒毛膜癌细胞的增殖，增加其侵袭力，且有浓度依附效应。但也有部分研究发现，TGF-β1在妊娠滋养细胞疾病中的表达高于正常妊娠绒毛组织，但在绒癌中的表达明显低于葡萄胎和侵蚀性葡萄胎。目前，关于TGF-β1能否预测葡萄胎恶变预后也尚存在争议。TGF-β1与GTD之间的关系有待进一步研究。

PLGF在生理性妊娠中发挥重要作用，如果妊娠的某一个阶段PLGF表达异常，可能会导致病理妊娠。ORANRATANAPHAN等[23]对比研究了葡萄胎和GTN患者的血清中PLGF的表达，结果发现，PLGF的表达后者明显高于前者。李润花等[24]的研究得出了类似的结论。其可能的作用机制：(1)PLGF可以促进滋养细胞增殖生长，抑制其凋亡；(2)PLGF可以促进新生血管及其分支的形成；(3)PLGF通过诱导炎性反应而增加滋养细胞浸润能力并影响细胞微环境，诱导滋养细胞恶化。国内外关于PLGF与GTD的研究均较少，其具体作用机制有待进一步深入探讨。

4.4盆底功能障碍性疾病 盆底功能障碍性疾病(PFD)包括压力性尿失禁和盆腔脏器脱垂，是中老年妇女常见疾病。PFD会影响患者身心健康和生活质量。

目前，国内外关于TGF-β1与PFD的研究较少。部分研究发现，PFD患者阴道壁组织中TGF-β1呈低表达，可能与TGF-β1可以增加弹性蛋白原和弹力蛋白的表达、促进成纤维细胞生长有关。动物实验发现，安石榴苷可用于治疗外伤所致的老鼠压力性尿失禁，可能就是通过激活TGF-β1/Smad3信号通路，上调TGF-β1来实现的[25]。 关于PLGF与PFD之间的关系，尚少见相关报道。

综上所述，TGF-β1和PLGF均参与妇产科多种疾病的发生、发展，但在某些疾病中的研究尚存在争议，且二者在各种疾病中是否具有相关性及其作用机制有待进一步研究。在某些妇产科疾病发生、发展前，是否可以通过监测TGF-β1和PLGF的表达来预测疾病预后，值得深入研究。

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