HMGB1作为脓毒症生物标记物与中药药物靶点的研究进展

王 淼，王 兵

（1.天津中医药大学，天津 300000；2.天津市第一中心医院，天津 300192）

脓毒血症是指由细菌感染引起的全身系统的炎症反应，是导致死亡的主要原因。尽管近几年在抗感染治疗和管理方面有很大进步，但是严重脓毒血症所致病死率在全球范围内仍是居高不下[1]。

不同的病原体相关分子模式和各自的受体结合触发了一连贯的早期炎症因子（TNF，IL-1 and IFN-γ）及晚期炎症因子（例如，HMGB1）的释放[2]。尽管早期促炎症因子是导致脓毒症发生的主要原因[3]，但由于早期致炎细胞因子会在炎症刺激后几小时内释放，并很快又恢复至基础水平，而炎症对机体的损害却远远超过这个时间段，因此临床上将晚期炎症因子作为疾病的标记物及用药靶点显得尤为重要。

HMGB1蛋白是细胞核蛋白[4]，作为蛋白复合体参与一系列细胞核内的活动，在细胞质内它能激活自体吞噬功能[5]，转移到细胞外基质后可作为损伤相关分子模式，引发炎症反应[6]。

由于系统性炎症综合征非常复杂，所以很难直接将成功的动物实验运用于临床，一部分原因是由于找不到合适的治疗靶点或者没有一个像生存率这样的实际的临床结果评价。因此越来越多的研究者开始寻找脓毒症在临床上的治疗靶点和药物。

1 HMGB1与脓毒症

HMGB1是内毒素致死效应的晚期重要炎症介质，参与了脓毒症的发病过程[7]。Yang等[8]发现大鼠盲肠结扎穿孔术造模后8 h才能检测到HMGB1，并且从16 h至32 h HMGB1水平逐渐增高达到峰值。 HMGB1是免疫激活的先天免疫细胞，既可以由坏死细胞释放[9]，也可以发挥作为一个内源性危险因子刺激其他致炎因子的释放。因此，HMGB1是引起致命感染和损伤的极其重要的介质。

2 HMGB1作为药物靶点

在动物脓毒症模型中，HMGB1抗体和抑制剂能减少大鼠的病死率，尤其是延迟给药可以防止早期病原体相关分子模式介导的炎症反应[10]。最近有研究发现，某些中药提取物可以有效地抑制内毒素诱导的HMGB1的分泌[11-12]。根据目前最新研究，对中药提取物抑制HMGB1活性分泌及释放的机制进行归纳阐述。

2.1 小檗碱（BBR） 小檗碱（berberine BBR）是从黄连、黄柏中提取出来的异喹啉生物碱，具有广泛的药理活性，能抑制由内毒素激活的巨噬细胞中的HMGB1的释放[13]，还能明显降低异丙肾上腺素所激活的HMGB1表达，起到抗氧化、抗炎等作用[14]。Tsoyi K等人[15]发现小檗碱通过激活AMPK，抑制内毒素或者盲肠结扎穿孔术后脓毒症小鼠模型的HMGB1释放，其衍生物也能通过激活AMPK减少内毒素活化的巨噬细胞所释放的HMGB1，并能显著提高内毒素血症小鼠的生存率[16]。

2.2 甘草皂苷（GZA） 传统中医药中的甘草一般用来治疗消化性溃疡、肝炎、支气管炎，有泻火解毒、调和诸药等功效。它的主要抗炎成分是GZA。几年来，对于甘草皂苷的研究逐渐深入，费书珂等人[17]发现GZA可通过下调HMGB1蛋白，显著改善急性胰腺炎小鼠的炎症水平，减轻胰腺组织损伤。还能降低单纯疱疹病毒性脑炎小鼠死亡率，下调HMGB1和TLR4表达量[18]。

Kim等[19]发现GZA能显著抑制脂多糖诱导的RAW264.7细胞释放HMGB1，并且能减少内毒素血症大鼠血清HMGB1。GZA可能是通过与HMGB1 box的DNA结合[20]，修复它的DNA结合特性[21]，从而抑制HMGB1的释放[22]。

2.3 丹参酮IIa磺酸钠（TSN） 丹参酮IIa磺酸钠是从丹参中分离出二萜醌类化合物，是一种水溶性衍生物。研究发现TSN可以完全抑制HMGB1的分泌[23]，减轻炎症反应，减少氧化应激，改善器官功能障碍[24]。细胞质的HMGB1是自噬的活性剂[25]，细胞的内吞作用和自噬作用可以用一个溶酶体依赖的信号通路来概括，通过这个通路降低HMGB1。研究发现，TSN正好能通过溶酶体依赖的信号通路促进外源性内吞的HMGB1降解，从而抑制内毒素所诱导的HMGB1的释放[26]。

3 小结

目前，脓毒症的治疗绝大多数是依靠抗生素及抗感染药物的应用和早期靶向治疗（EGDT）。遗憾的是这些干预治疗并没有明显减少脓毒症的死亡率[27]。

HMGB1是机体内普遍存在的细胞核DNA结合蛋白，能通过激活机体单核/巨噬细胞、中性粒细胞，增加炎症因子的释放，参与全身炎症反应；此外，它还能损伤内皮功能，促使纤溶水平失衡，增加肠黏膜通透性。HMGB1通过多条途径参与脓毒症的发生发展，反映机体受损的情况。所以，HMGB1可能对脓毒症的预后有一定的预警作用，可以作为一种治疗靶点。

最新的研究结果显示，开发以HMGB1作为治疗靶点的药物，BBR、GZA、TSN能提供一个良好的治疗基础。这类中药成分不仅能对脂多糖诱导分泌的HMGB1起到抑制作用，在脓毒症的动物模型中也能有效抑制HMGB1，降低病死率。

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