多不饱和脂肪酸治疗心房颤动的进展

周朗

作者单位： 315040宁波，浙江省军区宁波第二离职干部休养所

心房颤动（房颤）已成为临床工作中最常见的心律失常，往往伴随着心血管事件风险及病死率的明显增加，目前房颤已经成为威胁健康的主要问题之一。尽管控制心室率是房颤治疗的重要策略之一，但是节律控制仍是房颤治疗的主要方法，特别是对于阵发性房颤及持续性房颤患者。近来研究发现不饱和脂肪酸（PUFA）有治疗房颤的作用，由于其良好的安全性，是目前房颤治疗的主要药物之一。

1 PUFA治疗房颤的研究现状

1.1 PUFA预防房颤发生 Macchia等[1]对3 242例因急性心肌梗死住院患者的随访发现，PUFA治疗能明显降低心肌梗死后1年内房颤的发生率及全因死亡率。Calò等[2]发现，PUFA治疗组术后房颤的发生率明显低于对照组，认为围手术期PUFA治疗能预防冠状动脉旁路移植术（CABG）后房颤的发生。然而，FISH研究260例拟行CABG术的患者，随访发现PUFA不能降低CABG术后房颤的发生率[3]。OPERA试验纳入28个中心的1 516例拟行心脏手术患者，随访发现PUFA治疗不能降低心脏病术后房颤的发生率[4]。

1.2 PUFA预防房颤复发 Nodari等[5]对199例拟行房颤电复律的持续性房颤患者予以4周的PUFA或安慰剂治疗后予以行电复律，在1年的随访过程中发现PUFA治疗组房颤的复发率明显低于安慰剂组。Kumar等[6]对178例拟行电复律治疗的持续性房颤患者予以平均56d的PUFA治疗后予以电复律治疗，经过1年的随访发现PUFA治疗能明显降低电复律治疗后房颤的复发。然而，Bianconi等[7]把204例拟行电复律治疗的持续性房颤患者随机分为两组，复律前1周分别予以PUFA及安慰剂治疗，经过6个月的随访发现两组间房颤复发率差异无统计学意义。Macchia等[8]对586例阵发性房颤及持续性房颤而处于窦律的患者分别予以PUFA及安慰剂治疗，经过12个月随访发现两组房颤复发率差异无统计学意义。

2 PUFA治疗房颤的可能机制

在炎症因子及活性氧等作用下，心房发生电生理重构和解剖重构是房颤发生和维持的核心环节。研究发现，PUFA可能通过抑制全身及心房局部组织内炎症反应及氧化应激水平，减缓心房内电生理重构及解剖重构的发生，进而预防房颤的发生及复发。

2.1 抑制炎症反应 PUFA可通过作用于类花生四烯酸代谢发挥抗炎效应。类花生四烯酸是体内重要的炎症因子，可通过环加氧酶和脂氧合酶途径生成具有强生物活性的类花生四烯酸产物。而EPA可与花生四烯酸竞争环加氧酶和脂氧合酶，产生具有弱生物活性的类花生四烯酸产物；DHA则可通过抑制膜上花生四烯酸释放而影响类花生四烯酸的代谢。此外，临床研究发现PUFA可降低体内C反应蛋白、肿瘤坏死因子及白介素等炎症因子水平[9]。动物实验发现，予以心脏术后动物鱼油治疗后其心房内炎症细胞浸润范围较对照组明显降低，诱导型一氧化氮合酶及内皮素水平明显降低，心房不应期延长[10]。因此，PUFA可通过抑制体内炎症反应来改善心房重构，进而预防房颤的发生及复发。

2.2 抗氧化应激 氧化应激及过多活性氧的产生是心房重构及房颤发生的机制之一，而PUFA则能降低患者体内的氧化应激水平及活性氧的产生。PUFA可通过促进抗氧化分子基因的表达及增强其活性来降低体内活性氧水平；同时还可通过降低NADPH氧化酶活性及增加超氧化物歧化酶活性来改善体内的氧化应激状态[11]。 因此，PUFA可通过降低患者体内的氧化应激水平来预防心房重构及房颤的发生。

2.3 抑制心房电重构的发生 Ito、INa及 IKur是参与心肌细胞复极的重要离子通道。Li等[12]发现，EPA和DHA能抑制Ito、INa及IKur；而 Ito和 IKur通道被抑制后可延长心房细胞不应期，从而降低房颤发生的易感性。Kurma等[13]对拟行肺静脉隔离术的阵发性房颤患者进行PUFA治疗，发现PUFA治疗组患者发生肺静脉有效不应期延长、有效不应期离散度减小、左房不应期延长及肺静脉诱发房颤的易感性降低等电生理改变。因此，PUFA能改变心房细胞膜上离子通道电流水平来延长心房不应期，从而预防各种原因诱导的心房电生理重构及房颤的发生及维持。

2.4 改善心房解剖重构 动物研究发现，FUPA治疗能抑制心房组织内纤维化、心肌肥大及炎性指标的表达，进而逆转机械刺激诱导的心房重构[14]。Sarrazin等[15]发现，PUFA能降低心房组织内连接蛋白40及43的表达，从而降低房颤的易感性。另外一项动物实验发现，PUFA能抑制心房内基质金属蛋白酶-9的激活、I型及III型胶原mRNA的表达[16]。因此，PUFA可通过改善心房纤维化、防止左房扩大及改变心肌细胞之间的连接来预防左房发生解剖重构，进而预防房颤的发生和维持。此外，PUFA还可以通过减少肺静脉期前收缩的发生来减少房颤的触发，进而抑制房颤的发生。

然而，关于PUFA用于房颤的治疗仍然存在诸多问题。如临床试验样本量小，入组患者基础状态及伴随疾病的差异都可能影响PUFA治疗房颤的疗效。PUFA的治疗剂量、治疗时间及PUFA内EPA与DHA的比值仍可能影响PUFA治疗房颤疗效。此外，房颤发作及复发的诊断标准各不相同，也可能影响PUFA治疗房颤疗效的判断。