高危前列腺癌的治疗进展

伍奇杭，姚许平

作者单位： 315400宁波，宁波市泌尿肾病医院

前列腺癌在男性恶性肿瘤中的发病率居世界第二位，我国前列腺癌发病率明显低于欧美国家,但近年来呈快速增长趋势。资料显示，2013年我国男性恶性肿瘤中前列腺癌的发病率为2.27%。前列腺癌的恶性程度根据血清前列腺特异抗原（PSA）水平、肿瘤的临床分期（TNM分期）以及前列腺穿刺病理的Gleason评分等结果可分为低危、中危及高危，这是目前临床上制定前列腺癌患者治疗方案的主要依据。我国PSA普查尚不完善，至少有35.8%的前列腺癌患者确诊时已进展为高危前列腺癌。高危前列腺癌生物学行为难以预测，对治疗反应差异较大，临床处理比较棘手。目前对高危前列腺癌的分类和标准化治疗仍存有争议。本文就高危前列腺癌的临床治疗进展综述如下。

1 定义

目前临床上对高危前列腺癌的定义尚无统一标准。D'Amico等首次提出将临床分期≥T2c或Gleason评分≥8或PSA＞20 ng/ml的前列腺癌定义为高危型。美国泌尿外科学会（AUA）也采纳了D'Amico提出的对高危前列腺癌的定义。美国国家综合癌症网络（NCCN）和欧洲泌尿外科协会（EAU）的指南对高危前列腺癌的定义中都将临床分期严格限定在T3a及以上，并在2014年的指南上进一步提出了极高危前列腺癌的概念。放射治疗肿瘤学组（RTOG）将肿瘤特异性生存率和总生存率作为特殊因素将高危前列腺癌定义为：Gleason评分≥8或Gleason评分为7分加上临床分期≥cT3或淋巴结阳性,由于PSA对预测肿瘤的特异性生存率或总生存率影响不大而未被此模型纳入评估标准。我国在2014年版前列腺癌诊疗指南中将高危前列腺癌定义为临床分期PSA＞20ng/ml或Gleason评分≥8或临床分期≥cT2c。参考以上指南不难发现，cT2c是否属于高危前列腺癌目前仍存有争议。最近一项研究显示 cT2c期前列腺癌在生化复发方面与中危前列腺癌相近，应将其视为中危前列腺癌。有研究表明，PSA＞20 ng/ml组的肿瘤行为存在异质性，高PSA值并不意味着更高的肿瘤负荷及生化复发，单纯以PSA＞20 ng/ml将前列腺癌划为高危组存在局限性。国际上至今仍没有统一的准确定义，所以高危前列腺癌患者治疗方案的选择、研究结果的比较、临床风险的评估都变得愈发困难。因此统一高危前列腺癌的定义是目前亟待解决的重要问题。

2 治疗

2.1 高危前列腺癌治疗模式的转变 传统观念认为，手术治疗高危前列腺癌疗效不确切且围手术期并发症发生率较高，放射治疗结合内分泌治疗才是高危前列腺癌患者的标准治疗方案。近10年来，随着影像、麻醉、微创技术的飞速发展及广泛应用，外科治疗效果显著提高，越来越多的高危前列腺癌患者接受了手术治疗，并取得了一定的效果。临床上发现通过外科手段能够治愈有些高危前列腺癌患者，且可以不再进行放射治疗及内分泌治疗。Hsu等指出，cT3的高危前列腺癌患者在行根治性手术后的10年无生化复发生存率为51.1%，肿瘤特异性生存率为91.6%，总生存率为77.0%。国际前列腺癌多中心研究CaPSURE数据库的10年研究结果显示在接受根治性前列腺切除术的高危前列腺癌患者中，局部无复发率为90%，全身无进展率为89%，癌症特异性生存率为95%，并且总生存率为80%。即使是极高危的前列腺癌患者，单纯根治性前列腺切除术的治愈率也能达到20%。这些研究结果对传统的治疗模式提出了挑战，加快了根治性前列腺切除术在高危前列腺癌患者中的推广应用。近年来，现代医学倡导多学科、多方法联合治疗高危前列腺癌，具有更加多元化的措施。

2.2 根治性前列腺切除术 随着对解剖上的不断深入认识、技术及设备的不断改进，外科手术逐步成为治疗高危前列腺癌的重要手段。最佳的手术效果需满足以下三个条件：（1）完整切除前列腺；（2）术后病理提示切缘阴性；（3）行扩大盆腔淋巴结清扫。完整切除前列腺能让高危患者在生存上获益。多项针对高危前列腺癌的回顾性研究证实根治性前列腺切除和淋巴清扫能提高患者的肿瘤特异性生存率，且10年肿瘤特异性生存率通常都超过90%。如此一致的结论及高生存率可能与研究者普遍采用D'Amico分类标准来划分前列腺癌患者有关。Spahn等分析了712例高危前列腺癌患者，按D'Amico分类标准，仅满足PSA＞20 ng/ml单个危险因素的高危前列腺癌患者较那些同时具有两个及两个以上危险因素的患者（如Gleason≥8和或肿瘤分期为cT3）术后病理分级更低，切缘阴性率更高，淋巴结转移几率更低。27%仅满足PSA＞20 ng/ml的患者10年肿瘤特异性生存率是91%，而其他同时满足PSA＞20 ng/ml和Gleason≥8的患者的10年肿瘤特异性生存率是65%。Bill-Axelson等将高危前列腺癌患者随机分为根治性切除术组和密切随访组，结果发现与密切随访组相比，根治性前列腺切除术能显著降低患者肿瘤特异性死亡率（14.6%vs20.7%，P＜0.05）和肿瘤骨转移事件发生率（21.7%vs33.4%，P＜0.05）。

2.3 扩大盆腔淋巴结清扫 高危前列腺癌的淋巴结转移率为20%～40%。实施前列腺癌根治术时同时行扩大淋巴结清扫，不仅可以通过对切除淋巴结的病理分析为泌尿外科临床医师提供准确的分期，还能清除可能的微小病灶，指导后续治疗，改善患者预后。一项前瞻性随机对照试验比较了在开放前列腺根治术中同时行扩大盆腔淋巴结清扫或标准淋巴结清扫，结果显示扩大淋巴结清扫能显著提高高危前列腺癌患者的10年无生化复发率（51.1%71.4%，P＜0.05）。Engel等对淋巴结阳性的高危前列腺癌患者研究发现，未行手术切除的患者5年和10年生存率均低于淋巴结清扫组，提示即使存在淋巴结转移，患者仍能从手术中获益。

2.4 内分泌联合放射治疗 越来越多的高危前列腺癌患者仅仅接受了内分泌治疗，而不是同时接受放射治疗或根治性前列腺切除。雄激素阻断治疗（ADT）联合放射治疗可以提高前列腺癌患者的总生存率和肿瘤特异性生存率。Warde等通过随机分配157例高危前列腺癌患者单独接受ADT或ADT联合盆腔放射治疗，结果发现联合放疗组的总生存率（74%vs 6%，P＜0.05）和肿瘤特异性生存率（65%vs49%，P＜0.05）均优于单独ADT治疗组。Pilepich等将977例局部进展的cT3或淋巴结阳性的前列腺癌患者随机分为单独放射治疗组(60-70 Gy)和放射治疗联合ADT治疗组。随访10年发现，放射治疗联合ADT组在局部进展（23%vs38%，P＜0.05）、远处转移（24%39%，P＜0.05）和肿瘤特异性病死率（16%22%，P＜0.05）方面均明显低于单独放射治疗组，而总生存率显著提高（49%39%，P＜0.05）。

2.5 新辅助和辅助内分泌治疗 新辅助内分泌治疗高危前列腺癌的目的在于降低外科切缘阳性率以及获得显著的病理降级，最终提高患者生存率。但早前的几项研究提示，新辅助内分泌治疗并不能提高无疾病生存率、总生存率等重要的临床结果。Ward等指出新辅助内分泌治疗与对照组的切缘阳性率均为56%（P＜0.05）。YEE等的一项前瞻性随机试验结果显示，中位随访8年后，新辅助内分泌治疗组除了病理降级和外科切缘阳性率降低外，生化复发率与单独外科治疗组没有显著区别。此外，新辅助内分泌治疗对于减少手术时间、术中出血及住院时间也无明显优势。但是新辅助内分泌治疗破坏了前列腺周围组织的正常解剖层次，肿瘤组织的坏死造成局部粘连严重，增加了手术难度，术后并发症发生率升高。且内分泌治疗会引起性欲减退、骨质疏松和心血管疾病等副作用并增加患者经济负担，因此，不推荐高危前列腺癌患者术前常规进行新辅助内分泌治疗。临床医生在考虑ADT治疗利益的同时，必须要衡量其潜在的副作用等不良影响。间歇内分泌治疗在治疗间歇期可提高患者生存质量，是可供临床选择的治疗方式。

2.6 新辅助和辅助化疗 新辅助和辅助化疗在高危前列腺癌患者中使用的合理性是基于其在去势抵抗性前列腺癌及其他实体肿瘤中作用而言的。最近一项研究将新辅助多西他赛加完全雄激素阻断应用于高危前列腺癌患者，发现尽管有着相当比例的血液系统毒性反应，但新辅助化疗使得97.3%的患者PSA降低，治疗后MRI提示肿瘤体积平均减少46.4%，48.3%的患者发生病理降级，5年无进展生存率提高到40%。另一项研究探究了多西他赛和雌二醇氮芥辅助化疗对高危局限性前列腺癌患者的作用：经3个月治疗，去势治疗加化疗组PSA缓解为34%，而单独去势治疗组为15%，1年后，化疗对患者生活质量的不利影响均缓解消失。

2.7 辅助放疗 高危前列腺癌患者行根治性前列腺切除术后根据病理结果及术后 PSA水平决定是否需行辅助性放射治疗。诸多研究证实pT3前列腺癌或切缘阳性的患者可从辅助放疗中获益。Thompson等将425例pT3或切缘阳性的前列腺癌患者随机分为密切随访观察组和辅助放射治疗组（60～64Gy），中位随访12.5年，结果发现术后辅助放疗组的总生存率和无远处转移生存率均优于观察组。Bolla等通过对1 005例行根治性切除的高危前列腺癌患者分析发现，中位随访10.6年，接受辅助放疗组患者的无生化复发率明显提高，局部进展率较单纯手术治疗组显著降低，但两组在总生存率和无转移生存率方面未见明显差异。尽管辅助放疗让一部分高危患者受益，但其带来的并发症也是不可忽略的。Moinpour等研究显示，术后辅助放疗组和术后观察组相关并发症的发生率如下，直肠相关并发症（直肠炎或直肠出血）(3.3%vs 0%，P＜0.05)，尿失禁(6.5%vs 2.8%，P＜0.05)，尿道狭窄 (17.8%vs 9.5%，P＜0.05)。毫无疑问，放疗引起的并发症会损害前列腺癌患者的生活质量。那么是否让所有高危患者在实施根治性前列腺切除后接受辅助性放疗值得探讨，而且那些需要接受辅助放疗的患者又从何时开始治疗也令临床医生困惑。当前，有较多机构仍选择行挽救性放疗。挽救性放疗可避免不会复发患者的过度治疗，并将放疗可能带来的潜在并发症限制在较小范围。但还需考虑的是，复发后行挽救性放疗有可能死于不良反应的风险超过死于前列腺癌进展的风险。Thompson等指出，如果行挽救性放疗，那么在PSA＜0.5ng/ml时进行放疗效果最佳，6年无进展生存率可达48%，而当PSA＞1.5 ng/ml时，结果为18%。对于 pT3前列腺癌患者术后即刻放疗或PSA＞0.5 ng/ml后的挽救性放疗均是可供选择的治疗方案。但临床上有很多泌尿外科医生会选择监测PSA值达到阈值后才给予放射治疗，这样的治疗策略很可能会让患者面临更高的转移与死亡风险。

2.8 手术与放疗的选择 根治性前列腺切除术及根治性放疗是治疗高危前列腺癌的两种重要手段。两种治疗究竟哪个更为有效，目前的研究没有定论。近年来随着手术技术的提高，医疗设备的改善以及微创技术的广泛应用，外科手术效果显著提高，手术并发症的发生率也明显下降。而三维适形放疗及调强适形放疗在临床上的应用，使得前列腺癌患者局部无复发生存率及总生存率显著提高。何种治疗方式对高危前列腺癌更有效仍是存在争议的问题。Abdollah等通过分析68665例接受根治性前列腺切除或放射治疗的局限性前列腺癌患者发现，高危前列腺癌患者接受根治性前列腺切除的10年肿瘤特异性病死率为6.8%，接受放射治疗的为11.5%。多因素分析显示根治性前列腺切除能更好地降低肿瘤特异性病死率。Froehner回顾性分析了CaPSURE数据库中7538例接受根治性前列腺切除、外放疗或内分泌治疗的前列腺癌患者，也得出了相似的结论。以上回顾性研究对高危前列腺癌的定义不统一、评判标准存在差异，且高危前列腺癌患者选择根治性手术还是放疗存在选择偏倚，目前需要一些随机研究来排除这种偏倚，以确定根治性前列腺切除和放射治疗究竟哪种更为有效。

3 展望

高危前列腺癌由于其生物学行为难以预测，目前仍是临床上治疗的难点。根治性前列腺切除或放射治疗以及辅助内分泌治疗为核心的综合治疗是高危前列腺癌患者的主要治疗模式。其他形式的治疗，如粒子植入内放射治疗、免疫治疗、分子靶向治疗，虽然对改善前列腺癌患者的临床症状和肿瘤控制有益，但由于技术限制及研究的不成熟，还未在临床普及。尽管针对高危前列腺癌的治疗方式有多种选择，但目前并不存在某种单一或联合疗法证实能有效控制甚至消灭肿瘤。未来趋势一定是多学科、多手段、多维度的联合治疗模式，面对临床特定患者，制定适合患者的个性化治疗方案是具有重要意义的。往后需进一步开展大规模多中心前瞻性的随机临床试验，为高危前列腺癌的治疗选择提供更多可靠的依据。

(参考文献略，读者需要可向编辑部索取)