癫痫的精准诊疗

(青岛大学附属青岛市立医院神经内科，山东 青岛 266071)

在人类基因组项目启动后的几十年里，针对基因定义的疾病亚型进行靶向治疗的理念已经被广泛推广，但是尚未广泛实现。而新一代基因测序的出现推动和引领了该理念新的一波浪潮，伴随而来的还有一个新颖的名字—精准医疗。“精准医疗”是考虑到个体异质性的预防和治疗策略，尤其是在针对疾病的分子病理机制方面的精准治疗，即提供“更精准”的个体化医疗(personalized medicine)方案[1]。随着大规模生物数据库(如人类基因组测序)的建立，描述病人个体特征的技术(如蛋白质组学、代谢组学、基因组学、多种细胞分析、甚至移动保健技术)以及分析大数据工具的发展，为精准医疗的广泛应用创造了条件[2]。

癫痫是临床上最常见的神经系统疾病之一。流行病学调查显示，目前全球有5 000余万癫痫病人，而我国大约有900多万癫痫病人。各年龄阶段均可累及，儿童、老年是两个发病的高峰年龄段[3]。癫痫的治疗方法主要为药物治疗，对于药物难治性癫痫，可以选择神经调控或手术治疗，其中约有1/3病人服用抗癫痫药物后仍存在多次癫痫发作的情况[4]。药物控制效果差、副作用多以及新药的增效受限等因素是目前癫痫病因诊断及治疗的瓶颈，癫痫的精准医疗已成为全球关注和研究的热点。本文综合当前最新研究文献及前沿报道，对癫痫的精准医疗做一阐述。

1 癫痫诊疗现况

癫痫的终生患病率为3%，是一种常见且严重的神经系统疾病，病因主要是遗传因素，其他因素还包括大脑多种代谢物结构和功能的紊乱、环境因素等[5]。癫痫不是单一的疾病实体，而是一种有着不同病因基础、临床表现各异，以反复癫痫发作为共同特征的慢性脑部疾病状态[6]。2010年国际抗癫痫联盟(ILAE)对1981年推出的癫痫发作分类进行了部分修订，修订版将部分性发作的名称修正为局灶性发作,并建议取消对局灶性发作的进一步分类，代之以具体描述[7]。目前修订后的癫痫发作类型主要有全面性发作、局灶性发作、发作类型不明型[8]，而现有的癫痫综合征的分类仍沿用了1989年的癫痫和癫痫综合征分类。既往癫痫诊断多分为3步：判断是否癫痫，判断癫痫类型，寻求癫痫病因。新的癫痫诊疗指南提倡将癫痫诊断分为5个步骤：判断是否癫痫，判断癫痫发作类型，判断癫痫综合征类型，寻求癫痫病因，确定残障和共患病的情况。为增加临床实践诊断癫痫的可操作性，ILAE于2014年发布了癫痫的临床实用性定义，提出诊断癫痫的条件是[9]：①至少两次间隔>24 h的非诱发性(或反射性)发作；②1次非诱发性(或反射性)发作，在未来10年再发风险与两次非诱发性发作再发风险相当(至少60%)；③诊断某种癫痫综合征。癫痫完整的诊断应包括临床诊断、EEG诊断和病因诊断，目前多依据癫痫综合征类型选择抗癫痫药物，如果癫痫综合征诊断不明确，再根据癫痫发作类型选择药物。也就是说目前仍然是针对临床表现层面对癫痫进行诊断，往往忽视了癫痫的临床异质性问题。癫痫病人无论在症状的严重程度、疾病的进展速度还是对治疗的反应上都存在很大差异。而这就意味着靶点药物可能只对其中一小部分病人有精准的疗效，最终这一小部分的有效性也终将被大部分的无效或者低效结果所淹没。

随着医学的进步，针对癫痫已开展了多种治疗方案，可在不同情况下进行优化选择或采取综合性干预措施，重点是对疾病长期全面的管理。目前癫痫治疗的主要方案包括药物治疗、外科治疗、生酮饮食及神经调控治疗等。抗癫痫药物(AEDs)治疗是目前癫痫治疗中最主要的治疗方案，常作为治疗首选。但是目前研究状况显示,约1/3的病人在服用AEDs后仍然不能有效控制癫痫发作[10-12]，且多达50%的病人对AEDs产生不良反应，进而导致耐受和降低依从性[13]。治疗效果差、副作用多、新药的增效价值受限等问题仍然十分显著。药物副作用包括神经系统和非神经系统方面，影响生命质量，甚至危及生命，而导致药物副作用的最终原因很大程度上源于疾病相关的或者决定药物代谢动力学途径的遗传因素[14]。如丙戊酸钠能导致POLG1基因突变致癫痫病人产生致死性肝衰竭[15]。外科治疗是除药物以外另一项最主要的治疗方案，还需进一步的研究探索[16-18]。但当前的研究表明手术治疗(主要应用于儿童)，虽改善了有药物抵抗的癫痫病儿1年缓解率，但也将不良事件(如手术相关的轻偏瘫、感觉障碍及认知缺损)的发生提高了数倍[19]。

2 精准医疗

精准医疗实质上就是“更精准”的个体化医疗，是基于每位患病个体的临床症状及相关的独特基因学、生物学和病理生理学发生机制，实施个体化的靶向治疗[1-2]。这将允许在无症状的临床前阶段识别和描述疾病过程，其中病理生理和分子机制异常先于明显的临床症状出现多年。由此，我们不难看出，精准医疗更看重疾病病症表型下更为深层的分子机制，这一分子机制在个体与个体之间很可能存在明显的个体化差异。这与以往以症状为主来定义疾病这一传统医疗理念相比，在认识上已经有了根本性的转变。

目前，精准医疗在癌症领域已得到了很好的阐释，即将病理机制的治疗研究从基础研究转移到临床应用上。各种靶向治疗对不同肿瘤的疗效表明，肿瘤学正在进入一个基于肿瘤分子异常为特征或“标志”的治疗决策时代，而不是以肿瘤组织类型或解剖来源部位为依据，进而改善病人的预后和生活质量[20]。然而在其他大多数治疗领域，尤其在神经病学方面，精准医学目前仍未得以真正实现。

精确医学的目标是提供针对个体疾病分子层面的驱动因素和机制的最佳靶向以及同步个体化干预[21]。而实现这一目标，需要最根本的3个层面的条件。首先，需要对该疾病的发病有综合全面的风险评估，包括遗传因素(如致病基因和遗传易患性基因)、环境因素及遗传-环境交互因素；其次，需要对该疾病的致病病理生理过程有全面的掌握，并且具备高敏感性、高特异性的方法可以检测到异常影像或生物标志物等；再次，需要具备针对不同个体病理生理特点的个体化治疗措施，从而真正地实现精准医疗。

3 癫痫与精准医疗

继癌症之后，癫痫成为最令人瞩目的实现精准诊疗的领域之一，其基础性或协同性原因包括：癫痫基因遗传探索的快速进展；神经元兴奋性引起的癫痫表型能通过体外模型模拟出来；良好的体内外模型也推动了针对基因定义癫痫亚型的药物治疗方面的发展；以及能通过低成本、高效益且简练的试验评估靶向治疗的疗效[1]。

传统的遗传学研究和最新的基因组学分析结果均明确表明了遗传因素在癫痫患病风险中的重要作用[22]。在新一代测序技术出现之前，连锁分析和靶向候选基因研究已经鉴定出多种癫痫风险基因。如SOX5、UBA5基因是癫痫的相关基因[23]，KCNC1基因变异是导致进行性肌阵挛癫痫(PME)的原因之一[24]。新一代测序仪也推动了基因测序的快速发展，SCN1A(位于2q24.3)、PCDH7(位于4p15.1)、VRK2以及FANCL(位于2p16.1)等基因均被证实为癫痫相关基因[25-26]。此外，GABRB3、ALG13[27]、GRIN2A[28]、KCNT1[29]基因变异与癫痫脑病也有密不可分的关系。尽管这些发现代表了疾病病理生理学的实质性进展，但这些基因在癫痫病人中也可能只占很小的比例。癫痫的分子遗传学研究在开始20多年后的今天，已经进入了迅速发展的阶段。相信在不久的将来，一些重要的对癫痫有影响的遗传危险因素，将以相当大的比例在个体中被识别出来。在致病机制方面，离子通道基因[6]及其他与复杂发育有关的基因正在不断被识别，揭示其与调整细胞膜兴奋性、神经突触可塑性、突触前膜递质释放、突触后膜受体、转运蛋白、细胞代谢等分子途径方面存在关联[30]。迄今为止涉及的基因组学分析进一步表明，具有共同的潜在生物学原因或途径的遗传性癫痫会占有非常大的比例，基因变异检测也将成为对癫痫病人以及家庭提供复发风险咨询、进行分子特异性治疗的关键技术[31]。除此之外，ENIGMA(Enhancing NeuroImaging Genetics through Meta-Analysis)计划[32]将基因数据与大脑影像数据进行荟萃分析，MEADOR等[33]对奎尼丁治疗KCNT1基因缺陷型癫痫研究等工作也体现了当前大家对精准医疗的认可和践行。

4 实现癫痫精准诊疗的研究方向

目前已有癫痫精准治疗方面的临床实践，如最早的葡萄糖转运体缺陷综合征(SLC2A1基因突变)的生酮饮食精准治疗，以及应用吡多辛(维生素B6)治疗吡多辛依赖性癫痫(ALDH7A1基因突变)，此外还有KCNQ2、SCN2A、SCN8A基因变异癫痫的钠离子通道阻滞剂治疗，TSC1、TSC2基因变异型癫痫的雷帕霉素标靶机制(mTOR)抑制剂治疗等等，均与基因组学“大数据”的发展背景有一定的关系[34]。但目前仍然存在因为癫痫广泛的表型变异延误诊断的问题，希望能通过对癫痫病人进行大规模的全面基因组检测得以解决。

同时，诱发因素如脑卒中、脑外伤或脑肿瘤导致的癫痫，同样也存在一定的遗传易感因素，相较于非获得性癫痫，对其进行精准医疗会更难。尽管对癫痫的危险基因识别取得了一定的进步，但精准医疗仍依赖于对患病个体基因突变的精准鉴定，而不是简单的判断某个基因是否参与了人群中癫痫的发病风险，这将是面临的更困难的挑战。

因此癫痫领域的精准诊疗还需要我们不断的努力：如需要开展表型和基因型明确的癫痫病人大型队列研究，掌握癫痫不同突变基因的标准化功能特点以及突变频率和突变类型，基础试验研究与临床实践相结合，以及方法学方面的更广泛应用[1]。为解决扩大样本量的问题，多个组织已发出倡议，希望能尽可能地收集在不同地域和机构产生的遗传数据，并整合各医疗中心的临床数据，将临床数据与研究数据相结合，最终促进新基因地发现及准确解读基因组。

总之，基因探索的快速发展、公认致病突变的生物信息学优先考虑模式及大规模的遗传数据整合，作为癫痫精准诊疗初始基础的已知癫痫相关基因列表正在增长，均使癫痫的精准诊疗触手可及。同时，随着基因测序成本的下降、各种生物标志物的出现、计算机计算能力的大幅提升、诊疗设备标准的提升、精准诊断技术的升级，普及“癫痫精准诊疗”将指日可待。精准诊断和治疗的应用对癫痫病人及其家庭具有伦理、法律和社会意义。简单来说，我们的目标就是在正确的剂量下向正确的病人提供正确的治疗，而这并没有像说起来那么容易。对癫痫进行精准治疗的系统方案应该包括以下几个方面：大样本癫痫人群明确的表型或基因型特征；纳入对照组和病例组的突变类型和突变频率；通过基因组学方面的基础实验工作确定新的靶向治疗药物后，启动精心设计的临床试验。无论是临床医生、研究者还是癫痫病人，对癫痫未来的精准医疗都充满了期许。然而，我们必须面对实践精准医疗道路上的重重难关，诸如科学方法、财政和人力资本投入、管理合作等问题，需要多地域、多机构的临床医学、遗传学和生物信息学等方面研究人员共同合作。