抗癌药物诱发的高血糖对癌症发展和预后的影响

陈思，叶孟

作者单位： 315020宁波，宁波大学医学院附属医院

癌症和糖尿病均是严重影响人类健康的常见疾病。流行病学调查显示糖尿病患者多种癌症的发生率和死亡率显著高于普通人群，高血糖可能是其中重要机制之一[1]。研究表明提高葡萄糖浓度可促进癌细胞生长、增殖和侵袭性。但研究表明多种抗癌药物也被发现可诱发高血糖症，并可能进一步促进癌症的发展和转移，降低抗癌药物的效果，升高各种并发症的风险，增加癌症患者的死亡率等。本文将总结可能导致高血糖的各类抗癌药物，并就高血糖对癌症影响的研究进展作一综述。

1　常诱发高血糖症的抗癌药物

胰岛素是人体血糖水平调节的主要激素，本文将根据抗癌药物对胰岛素的影响机制进行分类讨论。

1.1降低胰岛素生成的抗癌药物

1.1.15-氟尿嘧啶 5-氟尿嘧啶通过影响胸腺嘧啶核苷酸合成酶而抑制 DNA的合成，常用于消化道癌及其他实体肿瘤。Feng等[2]对362例正常空腹血糖的结直肠癌患者研究发现，使用5-氟尿嘧啶化疗后42例患者发展为糖尿病。动物实验也表明腹腔注射5-氟尿嘧啶7d后，实验组大鼠的血糖显著高于对照组[3]。通过观察胰岛细胞组织病理学及超微结构发现，5-氟尿嘧啶可损伤 细胞功能并导致胰岛素分泌不足。

1.1.2顺铂 顺铂是细胞周期非特异性抗癌药物，可与细胞核内DNA的碱基结合，造成DNA损伤，破坏DNA复制和转录。诸多研究证实顺铂与高血糖症的发生相关。1982年Goldstein等[4]发现静脉注射顺铂2 d后，大鼠的血糖浓度是对照组的2.5～5倍。李建鹏等[5]回顾分析以顺铂为基础的联合化疗的非小细胞性肺癌患者150例发现，有30例患者出现过至少1次高血糖症，其中6例发展为继发性糖尿病。顺铂升高血糖的机制与胰岛 细胞损伤和胰高血糖素蓄积有关。

1.1.3左旋门冬酰胺酶 左旋门冬酰胺酶是临床治疗急性淋巴性白血病的主要药物之一。恶性肿瘤细胞不能自己合成生长必需的门冬酰胺，左旋门冬酰胺酶可通过水解细胞生长必需的门冬酰胺起到抑制肿瘤细胞生长的作用。但左旋门冬酰胺酶可通过增加胰腺 细胞中门冬酰胺的水解，或引发胰腺炎导致高血糖。W lazlowsk等[6]通过对急性淋巴细胞性白血病儿童随访两年发现，10%的患者因严重高血糖而停药。国内虽无大规模随访调查，但有关左旋门冬酰胺酶诱发高血糖症的病例报告并不少见。

1.1.4紫杉醇 紫杉醇等植物类抗癌药属有丝分裂抑制剂，可抑制肿瘤细胞的微管蛋白解聚。但在胰腺 细胞中，这一机制可抑制胰岛素的释放和分泌。王朝华等[7]发现大鼠注射紫杉醇后血糖显著升高，胰岛素分泌指数显著降低。

1.1.5免疫检查点抑制剂 目前已受FDA批准用于临床的免疫检查点抑制剂主要是抗CTLA-4抗体和抗PD-1/PDL1抗体。但这两大类药物可引起自身免疫反应和弥漫性胰腺细胞损伤，导致高血糖症甚至糖尿病的发生。一项对接受PD-1抗体治疗的496例转移性黑色素瘤患者回顾分析发现，4例发展为1型糖尿病且在随访中一直需要胰岛素治疗[8]。在近年的大型临床试验中，Ipilimumab、Pembrolizumab、Avelumab及 Nivolumab等免疫检查点抑制剂治疗过程中高血糖症的发生率分别为 5%～ 8%、0.6%～3.8%、1%和 1%[9]。

1.2降低胰岛素敏感性的抗癌药物

1.2.1糖皮质激素类（GCs） GCs不仅可用于治疗多种血液系统恶性肿瘤，也常用于减轻疼痛，预防化疗引起的恶心呕吐及刺激食欲等。但长期或大剂量使用易引起机体代谢紊乱，特别是高血糖症的发生。Harris等[10]对90例正在使用GCs的癌症患者进行血糖分析，结果显示用药3 h后58.9%的患者血糖≥8.0 mmol/L，18.9%的患者≥11.1 mmol/L。

GCs增加胰岛素抵抗的机制复杂：（1）降低细胞胰岛素受体底物的表达，减少胰岛素对下游信号通路的激活；（2）促进机体脂肪分解，导致循环中游离脂肪酸升高；（3）增加肌肉蛋白水解，释放可导致胰岛素抵抗的氨基酸；（4）降低骨钙素和内源性胰岛素增敏剂脂联素水平等[11]。另外，GCs常与其他抗癌药物合用，可能会共同促进高血糖的发生。

1.2.2分子靶向药物 由于胰岛素不仅通过调节蛋白合成调控细胞生长与增殖，同时是人体糖代谢的主要激素，所以影响胰岛素信号通路的靶向药物常导致高血糖症。

哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（m TOR）抑制剂是影响胰岛素信号通路的代表药物之一。目前 m TOR抑制剂常作为免疫抑制剂用于肾癌、乳腺癌及胰腺神经内分泌肿瘤等。由于 m TOR同时参与了糖代谢，抑制m TOR可导致糖代谢异常。Motzer等[12]对晚期肾癌患者研究发现，依维莫司组与安慰剂组发生高血糖的比例分别为50%和23%。一项系统评价综合8个随机对照实验，共3 377名患者的研究数据发现，使用依维莫司组高血糖的总发生率是安慰剂组的2.94倍，严重高血糖的发生率是安慰剂组的4.66倍[13]。

2　高血糖与癌症的发生发展

Maynardy于1910年首次报道了糖尿病与癌症的可能联系。近几十年来越来越多的流行病学研究证实除前列腺癌外，糖尿病人群中大部分癌症风险升高。癌前高血糖被认为是癌症发生的独立预测因子。以胰腺癌为例：一项纳入9项前瞻性研究Meta分析显示胰腺癌发生率与空腹血糖浓度有明显线性依赖关系，空腹血糖每增加0.56 mmol/L，胰腺癌发病率增加14%[14]。那么由抗癌药物诱发的高血糖是否也会进一步促进癌症的发生发展？提高葡萄糖浓度可通过促进上皮细胞间质转化，血管功能失调，促进活性氧生成等机制促进癌细胞生长和转移，这提示高血糖状态本身即可促进癌细胞发生发展。

3　高血糖与癌症的预后

癌症治疗期间高血糖的发生与多种癌症的预后不佳相关。Zhang等[15]对159例儿童急性淋巴细胞白血病患者资料回顾性分析后发现，诱导治疗期间出现空腹血糖≥126 mg/dl的儿童5年生存期显著低于血糖正常儿童。在一项1 240例多发性骨髓瘤患者的回顾性研究中，GC诱导期间高血糖组与普通组的中位生存期分别为65.4个月和98.7个月[16]。Tieu等[17]对393名胶质母细胞瘤进行随访，发现在放疗和替莫唑胺治疗期间出现过高血糖症的患者，中位生存期为13个月，显著低于正常血糖组的16个月。在合并糖尿病的乳腺癌患者中，抗癌治疗期间平均血糖＞130 mg/dl的患者总生存期显著低于血糖控制良好的患者[18]。另外，高血糖还可能与癌症复发相关。Hosokawa等[19]分析344例射频消融治疗后肝癌患者，发现治疗期间血糖控制不佳的患者复发风险是其他患者的1.97倍。

降低抗癌药物效果可能是高血糖影响癌症患者预后的重要原因之一。Friday等[20]发现将培养液中葡萄糖浓度由5mmol/L提高至20 mmol/L后，地塞米松对多发性骨髓瘤细胞的半数抑制浓度升高10倍。Turturro等[21]发现增加培养基葡萄糖浓度可降低紫杉醇和5-氟尿嘧啶对乳腺癌细胞的杀伤力。抗癌治疗期间的高血糖还增加化疗药物的毒性作用。Brunello等[22]发现环磷酰胺、长春新碱、强的松及利妥昔单抗等治疗期间发生的高血糖与发热、疲劳及腹泻等各种毒性反应的增加相关。

另外，高血糖还可增加各种并发症的风险。最近一项Meta分析表明，化疗引起的中性粒细胞减少症在合并高血糖的癌症患者中的发生率要比普通癌症患者高32%[23]。这可能将削弱身体的免疫，增加机体对感染的易感性。Jung等[24]对155例多发性骨髓瘤患者回顾性分析发现，在诱导治疗过程中出现高血糖与严重感染相关。

4　预防和治疗策略

4.1血糖监测 对服用抗癌药物的患者均建议实施糖代谢相关指标监测，如随机血糖、糖化血红蛋白、口服葡萄糖负荷及空腹血糖等，特别是针对已有空腹血糖受损或糖尿病患者。

4.2饮食和运动治疗 运动可降低血糖和胰岛素水平；控制饮食不仅可增加化疗药物敏感性，还可减轻化疗药物的毒副作用。

4.3口服药物治疗 由于胰岛素可促进癌细胞生长，所以改善胰岛素敏感性的药物要比增加胰岛素浓度的药物（磺脲类药物、外源性胰岛素）更加理想。二甲双胍是治疗2型糖尿病的一线用药，并有大量研究表明二甲双胍有降低肿瘤发生风险，降低肿瘤死亡率和改善肿瘤预后的作用。

5　总结和展望

多种抗癌药物可通过不同途径导致高血糖症甚至糖尿病，本文总结了这些抗癌药物及其升高血糖的可能机制。高血糖不仅直接促进癌症的发展，还可能降低癌症治疗效果，增加并发症进而影响癌症患者预后。

抗癌药物诱发的高血糖症在临床尚未受到足够重视。对癌症患者应进行血糖和胰岛素水平的监测。另外，癌症患者的血糖管理复杂，而目前尚缺乏相应的循证医学指南。还有诸多问题亟需进一步研究，如血糖控制的目标值，抗癌药物诱发高血糖症的治疗选择，抗癌药物与降糖药的相互影响等。现阶段我们建议指导患者通过饮食、运动和药物治疗等途径预防和治疗，必要时可考虑肿瘤科、内分泌科及营养科等联合会诊确定综合治疗方案。