乳腺癌影像学的现状和未来

戴琦，郑建军，张敏鸣

作者单位： 315010宁波，宁波市第二医院（戴琦、郑建军）；浙江大学医学院附属第二医院（张敏鸣）

1　乳腺影像诊断规范化

美国放射学会（ACR）自1992年发布第1版乳腺影像报告和数据系统（BI-RADS）以来，分别于1995年、1998年完成了第2版和第3版修订，前3版只涉及乳腺X线摄影。2003年ACR推出的第4版中除了X线摄影内容细化了BI-RADS亚分类诊断（即4A类为低度恶性可能，4B类为中度恶性可能，4C类为恶性可能性较大但非典型的恶性），最重要的更新是增加了乳腺超声及MR成像的BI-RADS诊断标准，最终给出的推荐和分级结果是一致的，强调了综合影像应用。随着临床数据及询证医学证据的积累分析，2013年修订了第5版，对乳腺X线摄影为第5版，而对乳腺超声及 MR成像则为第2版。新版本内容进行了大幅度更改和扩充，删减了部分不常用、易混淆的描述性内容。如超声部分不再划分粗大钙化和微钙化，取消了“边界锐利”、“病灶-组织交界”等描述词，增加了术后积液、复杂囊肿及血管异常等特殊情况；MR成像部分主要是增加了“皮肤病变”及“内乳淋巴结”等新属性。同时量化了超声及X线摄影的分类判断，如4A类的恶性概率是2%～10%，4B类是10%～50%，4C类则达到了50%～95%。

最新版BI-RADS通过规范术语来指导影像科医生撰写诊断报告，细化分类标准用于量化病灶的恶性概率。但需要注意的是，BI-RADS用于在筛查和诊断这两个领域是有差异的。例如在筛查时 BIRADS的1、2级为阴性诊断，3、4、5级为阳性诊断；而在临床诊断时，BI-RADS的1、2、3级均为阴性诊断，4、5级才为阳性诊断。因此，建议在应用BI-RADS时应结合具体医院及科室自身情况，各科室医生客观分析及交流相关信息，在大框架下进行小修订来确定共同的标准。此外，在临床实践应用中，不同观察者间BI-RADS诊断结果存在变异的局限性。在推广BI-RADS时需要建立完善的病理回访及质控系统，持续改进诊断质量来保障BI-RADS应用的准确性。

2　早期乳腺癌影像筛查

高质量和规范的乳腺X线摄影筛查是唯一被证实能降低乳腺癌死亡率的影像检查方法，在可触及肿块之前平均1.7年查出乳腺癌，病死率降低20%。文献研究 X线摄影对早期乳腺癌诊断的敏感度为80%～90%，但是X线摄影并非完美，对于致密腺体的敏感度可降至68%，同时对早期检出浸润性小叶癌和多灶癌的能力有限。加拿大等国家不提倡将乳腺X线摄影应用于50岁以下的普通女性（高危人群除外），而美国癌症学会推荐45岁开始接受规律的X线筛查。对于基因检测或遗传学评估为高危人群，包括基因检测证实BRCA基因突变携带者、BRCA基因突变携带者的一级亲属及基于乳腺癌家族史终生危险性超过20%者，建议每年接受乳腺MR成像来筛查早期乳腺癌。此外，对于确认具有高危因素的妇女，包括10～30岁期间接受过胸部放疗史者、新诊断乳腺癌的对侧乳腺X线和超声检查阴性者、乳腺癌或卵巢癌个人史、活检证实的不典型导管增生或小叶瘤变病史及终生危险性在15%～20%者，也推荐辅以MR成像作为乳腺X线筛查的补充手段。需要注意的是，乳腺MRI的高敏感性伴随而来的是较高的假阳性率，目前尚无证据证明MRI对于乳腺癌低风险女性筛查的有效性。

早期乳腺癌 MRI的检出率依赖高质量的乳腺MRI检查技术，以及准确的阅片分析。然而，提高早期乳腺癌MRI诊断的敏感性，只有通过MRI引导的穿刺活检来证实仅被MRI发现的可疑病变，其过程相当复杂，花费高昂。因此，医疗机构要慎重开展MRI在此方面的应用，否则会增加MRI检查和活检相关经济负担，还会因为不能病理证实阳性发现，导致受检者的精神焦虑。乳腺 MRI筛查同时需要诊断质量控制和实施MRI引导下穿刺活检的能力。在我国地区经济发展不平衡、总体医疗卫生资源质量不高的现状下，未来需探索适合我国国情的乳腺癌影像学筛查及高危人群管理的方案。

3　早期乳腺癌保乳手术影像评估

早期乳腺癌保乳手术生存率近似于根治手术，成败的关键在于是否掌握了保乳手术的适应证。肿瘤边界、是否存在多中心和多灶性病灶及转移淋巴结情况是保乳手术前需要确定的重要信息。乳腺癌组织内富含供血的微小动脉和大量的动静脉短路，MRI增强检查能够发现多发灶及多中心病灶，很好地区分癌灶与正常乳腺组织，为保乳手术切缘阴性提供较为精确的测量结果，对病变范围的判定与病理学有着较高的一致性。早期转移淋巴结的病理表现为被膜下边缘窦发生浸润，而淋巴结的髓质区未发生转移，所以在 MRI增强扫描上表现为明显环形强化而得以检出。目前乳腺MRI是保留乳房手术前必须完成的检查，尤其MRI增强检查较其他常规影像技术更能发现可疑病灶，已经成为判断是否适合保乳的金标准。

MRI增强检查的高敏感性是一把双刃剑。对于有保乳需求的患者，MRI检查中发现似是而非的可疑病灶，是放弃保留乳房改作根治？还是明确病理性质后再决定治疗方案？研究显示肿瘤主体之外约1/3的可疑小病灶是良性的，并非需要在手术中切除所有MRI上发现的强化灶，即使部分被病理证实的恶性小病灶未完全被切除，也会被术后辅助放射治疗杀伤，改善肿瘤局部控制率。目前，乳腺癌MRI图像上良恶性未定的小病灶还没有统一的处理标准，X线或超声引导下均难以穿刺 MRI图像上直径＜1 cm的病灶，国内MRI引导下穿刺易受设备及外界因素的影响而应用较少。综上，乳腺癌保乳术前评估实际操作过程中，有些问题还需要更多的临床研究结果来解答，进而推进保乳治疗理念和实践的更新。

4　局部进展期乳腺癌新辅助治疗影像评估

乳腺癌分子亚型不同，局部晚期乳腺癌术前新辅助化疗（NAC）后病理完全缓解率（pCR）也存在差异。乳腺X线摄影和乳腺超声是目前NAC随访最常用的成像方式。Ham isa等研究显示乳腺超声和X线摄影在预测NAC后pCR的能力上没有差异。近年来，多数学者公认的NAC后乳腺癌退缩方式有2种：（1）向心型退缩，即肿瘤从各个方向向病灶中心缩小，肿瘤缩小后表现为单发结节；（2）树枝型退缩，即肿瘤整体体积基本不变或略有缩小，原肿瘤区域被纤维组织分隔。MRI能够准确判断肿瘤的缩小方式，判断肿瘤体积与病理测量结果具有较好的一致性。然而，监测肿块大小或形态特征的传统影像学无法在形态学变化之前早期评估NAC的反应，反映肿瘤组织的血管代谢生化和细胞分子变化的功能性成像技术正逐渐兴起。动态增强MRI（DCE-MRI）通过半定量的方式监测肿瘤的血流灌注变化，是预测无复发生存率的重要指标，目前临床上应用趋于成熟。此外，新型影像定量技术还包括：弹性成像、超声造影、定量超声等超声新技术、体素不相干运动模型（IVIM）、PET成像及99m Tc-M IBI等。

乳腺弹性成像实现了客观评估肿瘤的硬度。Stoian等将普通超声和弹性成像的定量结果与活检标本的病理结果进行比较，结果显示实时弹性成像对乳腺良恶性结节的诊断优于普通超声检查，脂肪/病灶的比率是最佳的鉴别诊断指标。Yuan等对接受4期以上化疗的21例乳腺癌患者行超声造影检查，研究结果表明，通过图像上的时间-强度曲线特征来评价乳腺癌的NAC反应具有可行性。定量超声能够检测组织反向射频表征，通过超声射频信号变化监测早期肿瘤细胞的凋亡，从而反映NAC的效果，能否常规应用于临床还需进一步验证。Che等首次应用IVIM模型评估36例乳腺癌患者NAC疗效，研究结果显示D值、f值在早期评价NAC疗效方面有重要价值。Groheux等应用18F-FDG PET监测NAC早期疗效，研究结果提示局部进展期乳腺癌化疗疗效受不同化疗方案的影响。Teixeira等研究三阴性乳腺癌转移淋巴结与实体肿块的代谢改变（SUVmax），结果显示二者具有较好的一致性，而HER2（+）乳腺癌在增加腋窝淋巴结SUVmax评价指标后，可以明显提高总体pCR预测。99mTc-M IBI扫描对乳腺癌诊断总体的灵敏度和特异度为86%和67%，但是核素显像空间分辨率较差，检测直径＜1cm病变的可靠性一般，用于评估NAC反应的效能仍需要前瞻性研究来验证。

本次选取研究对象为88例例泌尿外科患者,于2016年11月14日至2018年03月03日收治,随机分为2组,即对照组给予常规护理干预、观察组给予针对性护理干预,各44例;且对两组患者的院内感染发生率及护理满意度进行观察及评估。

5　乳腺癌影像组学

影像组学认为，乳腺癌的宏观影像学特征与微观基因、蛋白质以及细胞分子的改变有关。Guo等提取了浸润性乳腺癌的38个影像组学特征和144个基因组学特征，结果表明影像与基因二者间的特征具有一定相关性，并且影像组学更适用于预测肿瘤病理分级。复旦大学研究团队利用乳腺癌超声图像组学的方法预测雌激素受体（ER）情况的准确率最高达到75.96%，AUC最高达到79.39%，影像组学方法作为分子标记物具有一定的可行性。此外，该团队还通过分析选出超声影像组学54个定量特征，对激素受体表达预测的准确率达67.7%，AUC高达73.2%。同样，DCE-MRI影像组学研究结果显示，三阴性乳腺癌的肿块区域特征与背景实质强化特征相结合后，病理分型识别的准确率AUC可达0.88。徐克等研究结果显示基于ADC图像的影像组学模型对鉴别BI-RADS 4类病变良恶性具有价值，诊断效能高于临床亚型分类方法。在乳腺癌疗效评估方面，Wu等对35例NAC的乳腺癌患者进行了DCE-MRI图像的纹理分析，发现三阴性乳腺癌的T2图像异质性变化与pCR结果有关，可为NAC开始前疗效预测提供准确信息。

影像组学在乳腺癌诊断、治疗和预后评估研究等方面已引起广泛的兴趣。但是，作为一种新兴研究方法，对于乳腺癌在内的高发肿瘤疾病的标准化影像获取、高通量特征稳定性、特征选择与建模等关键科学问题和技术方面还有待进一步探索。相信随着医学影像标准化数据的积累，预测模型的快速发展，影像组学将会大力推动临床肿瘤诊疗的变革。

6　乳腺癌分子影像学

分子影像学作为分子水平的影像学诊疗技术，在乳腺癌的早期诊断、靶向治疗、复发监测、预后评估及基础研究等诸多方面产生了革命性的影响，是乳腺癌影像学未来发展的重要方向。

PET/CT是临床上最成熟的分子影像学设备，曲妥珠单抗是目前最常用的 HER-2阳性乳腺癌靶向治疗药物。Kurihara等用64Cu标记曲妥珠单抗，通过PET/CT可以无创性地检测HER-2表达阳性乳腺癌的脑转移。Ulaner等用89Zr标记曲妥珠单抗，通过PET/CT来检测HER-2表达阳性的乳腺癌细胞中HER-2的表达水平，证明了其用于判断乳腺靶向治疗的效果及远处转移的可行性。类似的，分子探针16-18F-17-雌二醇（18F-FES）能靶向ER，分子探针18F-FFNP能靶向孕激素受体（PR），18F-FES与18FFFNP联合应用可以更好的病理诊断乳腺癌，筛选合适的内分泌治疗患者，并早期预测疗效。

MRI分子影像技术方面，目前多为超微超顺磁性氧化铁粒子（USPIO）的分子探针基础研究，通过与特异性靶分子结合，实现靶向分子成像。利用曲妥珠单抗和 USPIO表面修饰的葡聚糖共价结合构建分子探针Herceptin-USPIO，在HER-2阳性乳腺癌移植小鼠模型上发现显著的肿瘤区域增强效应，表明该探针具有优异的靶向成像性能。Ding等合成了HER-2单链抗体偶联 USPIO的分子探针 scFv-IONPs，细胞和在体实验结果显示scFv-IONPs具有显著的HER-2靶向MR成像能力。MRI分子探针除了使用USPIO，其他MRI分子探针新材料如钆喷替酸葡甲胺（Gd-DTPA）、贵金属纳米颗粒、磁性脂质体及纳米碳管等也有大量报道。

超声分子影像技术方面，分子探针主要由超声微泡和配体两部分构成。目前，超声微泡主要分为磷脂和高分子材料，配体通过化学方法与超声微泡结合，可与乳腺癌组织中靶分子结合，实现靶向显影和治疗。超声分子成像靶点主要为乳腺癌细胞表面高表达分子（如HER-2、ER、PR等），以及血管内皮生长因子受体-2、整合素V 3等特征性分子。超声靶向微泡破坏（UTMD）是在超声分子显影基础上发展而来的治疗技术，其利用微泡作为载体携带药物、基因或蛋白干扰受体实现靶向释放和治疗。Deng等在体外细胞试验中，将阿霉素-脂质体偶联至微泡表面，应用UTMD技术可诱导阿霉素-脂质体-微泡分子探针中阿霉素有效输送到耐药乳腺癌 MCF-7/ADR细胞，成功诱导癌细胞的凋亡。Ji等通过UTMD破坏钙通道亚基-1D-siRNA，降低G蛋白偶联受体的表达，可明显抑制乳腺癌肿瘤生长，实现了乳腺癌的基因治疗。上述研究提示超声分子影像学在将来的乳腺癌靶向诊疗方面具有良好的应用前景。

光学分子影像技术包括荧光成像技术和生物发光成像技术。荧光分子探针分为有机荧光探针和无机纳米材料探针，后者又可分为量子点探针、上转换发光粒子探针及纳米金颗粒探针等。生物发光成像技术是将荧光素酶基因导入细胞，稳定转染，注射荧光素酶底物，发生荧光素酶催化反应产生光子影像。目前，乳腺癌光学分子影像学的基础研究主要包括肿瘤细胞凋亡、细胞周期检测，细胞乏氧、肿瘤血管生成检测，在体分子路径示踪，乳腺癌干细胞等多个方面。光学分子影像技术的临床应用主要是光学分子成像手术导航系统，利用该系统实现乳腺癌组织及转移淋巴结的实时、可视化显像，为外科精确的手术切除提供参考。

目前，乳腺癌分子成像的大多数研究仍处于动物基础实验阶段，临床转化应用前仍有大量尚待解决的问题。如分子探针的安全性、敏感性和特异性，其中安全性是难点。如何筛选更安全的分子探针材料，改进合成方法，并达到成像和治疗协同作用的最优化，是今后实现乳腺癌的早期、精确诊断及个体化治疗的重大突破点。

7　人工智能与乳腺癌影像诊断

人工智能在医学领域尤其是在疾病诊断方面的应用呈爆发式增长。在乳腺癌影像诊断方面，通过计算机辅助诊断（CAD）技术对病灶的特征进行量化分析并做出判断，减少主观因素的局限性，提高诊断准确率和效率。目前，乳腺CAD多应用在乳腺癌X线摄影筛查，提高钙化灶和肿块检出的准确性是研究的主要内容，其中X线摄影对微钙化灶的检出率较高，而腺体密度则会影响肿块的检出率。2016年，美国休斯敦卫理公会医院研究团队开发出自然语言处理（NLP）软件算法，其诊断速度是普通医师的30倍，通过获取543例乳腺癌患者乳腺X线摄影的关键特征，乳腺癌亚型分型的准确率高达99%。近年来，国内有高科技医疗器械公司开发智能乳腺超声诊断系统并推出了相应产品，其应用价值有待市场检验。Com firma公司基于乳腺MRI增强检查的病灶形态学参数以及对比剂的药代动力学参数，推出了首款商用乳腺MRI-CAD软件CADstream。已有的研究显示CAD系统对于MRI评估多灶性浸润性乳腺癌具有高特异度，但敏感度较低，对转移淋巴结评估不足，尚不能取代临床医师的诊断。

国内人工智能领域目前仍处于起步阶段，原创性关键技术创新较少，但国内近年高度关注人工智能的发展，强调要加快国内人工智能技术的研发和转化。基于国内海量的患者群体，人工智能技术和资本正积极投入医学领域，未来的乳腺癌患者、临床及影像医师有望从人工智能的进步中获得更多有价值的信息。

8　展望

目前，乳腺X线摄影及乳腺超声成为乳腺癌的基本筛查手段，乳腺MRI及核医学检查作为乳腺癌诊断的重要补充，不断提高疾病全程评估的准确性，同时对BI-RADS修正完善，是目前乳腺影像的重要发展方向之一。乳腺癌影像组学依托计算机学习技术不断挖掘影像的特征数据，定量分析医学图像内隐形的分子与基因变化，为解决肿瘤异质性提供了思路。乳腺癌分子影像学一直在寻找活体、无创、适时显示肿瘤生物学特性的分子探针，努力实现分子靶向诊断与个体化治疗。当前乳腺癌人工智能研究多数停留在检出病灶方面，病变诊断研究较少，随着技术和算法的不断完善，在病变良恶性鉴别诊断、乳腺癌术前分期、新辅助化疗效果评估及复发转移风险预测等方面还有广阔的研发空间。相信随着医学影像学科及相关交叉领域的不断发展和完善，必使更多的乳腺癌患者获益。

(参考文献略，读者需要可向编辑部索取)