乳腺定量动态增强MRI的应用现状及研究进展

李爱静，陆崴，孙微，方军杰，金银华

作者单位： 315010宁波，宁波市第二医院

近年来，乳腺癌已成为全球女性最常见的癌症，占女性所有癌症的23%，病死率仅次于肺癌。MRI检查具有无创性及无辐射的特点，其软组织分辨率较高，在乳腺疾病的早期检出、良恶性病变鉴别及病变范围的评估等方面具有较大价值。乳腺 MRI检查不仅能够显示病灶的形态特征及功能成像，还可以反映病灶微血管的形成及从分子水平反映细胞代谢。乳腺定量MRI是功能成像的重要组成部分，通过在体分析病变新生血管的变化，对病变性质做出定量判断。

动态增强MRI（DCE-MRI）近年来发展迅速，在临床中的应用日益广泛。DCE-MRI主要通过观察病灶形态学特点并结合时间-信号强度曲线、强化开始时间及强化速率等指标对乳腺病变进行分析诊断。这种方式操作简单，但不能精确反映出病灶内对比剂浓度的变化，严格意义上属于半定量分析方法。而定量分析是通过动态监测对比剂在体内的吸收、代谢等药代动力学过程来获得定量的血流动力学参数，从而实现在细胞分子功能水平上反映组织血管分布及血流灌注等生理信息的作用。

1　DCE-MRI的原理

DCE-MRI定量分析主要是通过监测感兴趣区（ROI）内对比剂的时间-信号强度变化特点，并结合适当的药代动力学模型计算出血流参数，从而准确反映肿瘤分子水平的生物学信息，如组织血流灌注和血管分布情况等。DCE-MRI的定量分析与注入体内的对比剂药代动力学，尤其是对比剂在体内的分布和清除有关，而这些过程是非常复杂的，为了能够相对清楚地描述这一复杂过程，研究人员建立了多种允许数学分析的药代动力学模型。在进行定量分析时，需选取一动脉血管，以其内血浆对比剂的浓度-时间变化曲线为基准来测量动态增强参数，该动脉血管称为输入动脉，其内对比剂浓度-时间变化过程称为输入动脉函数（AIF）。

药代动力学模型的选择是定量分析中相当重要的一步。目前常用的药代动力学模型有：（1）经典Tofts“两室”模型。是将ROI的血管外细胞外体积分数作为周边室，血管内细胞外体积分数（即血浆）作为中央室，描述血管和周围间质间对比剂交换的双向过程，通常将Ktrans称为容量转移常数，代表对比剂从血浆分布到血管外细胞外间隙的速率，与渗透性有关，受心输出量和高血压的影响；Ve是血管外细胞外间隙容积比，是对比剂漏出的间隙或分布间隙；kep为再分布常数，指对比剂由血管外细胞外间隙返回至血浆的速率。随着描述血管床和肿瘤区域对比剂分布“室”数量的增加，模型的准确性也增加。（2）“参照物”（RR）模型。假设参照区域（通常为肌肉组织）和ROI的对比剂浓度有相同的AIF曲线，这样就避免了直接测量AIF，同时不用受空间分辨率的影响，可以在较低场强的MRI机器上实现。（3）“快速交换”模型。该模型综合考虑了其他离子和对比剂之间的交换，克服了其他模型假定血管内外离子交换处于平衡状态的缺点，结果更为精确。

2　DCE-MRI的临床应用现状

2.1在乳腺癌鉴别诊断中的效能 定量DCE-MRI对于鉴别乳腺良、恶性病变具有较高的价值。Ktrans诊断乳腺癌的敏感度可达100.0%，特异度为91.0%～95.6%，kep诊断的敏感度达92.0%。可能原因是恶性肿瘤的血供丰富及管壁渗透性高，而Ktrans是反映血管灌注速度的绝对参数。kep值增高反应了对比剂快速返回到脉管系统，与毛细血管通透性增加相符合。李瑞敏等研究显示DCE-MRI定量参数Ktrans及kep值可以对乳腺良恶性病变做出鉴别诊断，其中恶性病变的Ktrans及kep值大于良性病变，并表现出相对高的诊断效能，但对浸润性癌与导管原位癌鉴别效能较低。而Ve值在鉴别良恶性病变中的价值存在争议，有学者认为乳腺良、恶性病变间的Ve值差异有统计学意义，恶性病变Ve值小于良性病变；而Li等认为Ve在良恶性病变间的均值差异无统计学意义，可能与病变发展过程中组织内血管外细胞外容积的相对比例变化较慢有关，使良恶性病变间的Ve值范围存在一定重叠性。但也有研究者认为在增加图像获取时间的情况下，Ve具有更高的诊断效能。

2.2监测肿瘤的分子生物学进程及评估预后 MRI定量增强参数可在一定程度上提示乳腺癌的不同亚型和预后。雌激素受体（ER)、孕激素受体（PR)阴性患者的Ktrans及kep值高于阳性患者，预示乳腺癌预后差；人类表皮生长因子受体-2（HER2）阳性和阴性患者的参数值差异均无统计学意义。有学者研究认为在组织级别高和ER表达阴性的肿瘤中平均Ve值降低，表明Ve值降低也是乳腺癌预后差的因素。Ve减低与细胞环境活跃有关，以血管外细胞外间隙更紧凑为特征。有研究表明：Ve值不稳定，并认为这可能与病变周围水肿而影响Ve值有关。

乳腺癌在分子层面上具有高度异质性及高度异源性，因此基因分子亚型不同会导致生长因子表达及局部微环境的不同，并最终影响肿瘤的生物学发展。因此，乳腺癌的分子生物学指标可以准确地评估疾病的发展特点。李爱静等报道，三阴性乳腺癌（TNBC）的Ktrans、kep值高于Lum inal型，且差异有统计学意义。Ktrans值在HER-2过表达型和Lum inal型之间不存在差异。这是由于在不同的分子分型中，TNBC的内皮生长因子水平最高，TNBC的新生血管最丰富。赵莉芸等也认为通过Ktrans、kep和Ve值可鉴别LuminalA型乳腺癌和TNBC。但也有学者研究发现，虽然与Luminal相比，TNBC平均kep增高，Ve降低，但是两组间Ktrans值无统计学差异，他们认为Ktrans常会受到血流量、对比剂跨壁速度及在细胞间隙中的扩散速度等影响，因此改变血流量的因素均会影响Ktrans值。各个学者之间的研究结果有所不同，可能与他们采用不同的分析方法所致，比如研究人群及纳入病例的不同、后处理软件不同、所选择的血流动力学模型不同及乳腺癌灌注动力学中的大量异质性。因此，需要进一步论证结果的准确性。

2.3对新辅助化疗疗效进行评估 新辅助化疗（NAC）是进展期乳腺癌全身治疗的一个重要手段，早期评价疗效对及时调整治疗方案、增加患者的保乳手术机会都至关重要。治疗是否有效，在形态学上主要依赖肿瘤体积的变化，但形态学的变化往往晚于功能学的变化。DCE-MRI定量分析显示出了明显的优势，可以更为客观地显示肿瘤血管的通透性变化，定量参数Ktrans、kep、Ve相比形态学改变可以更早、更精确地反映疗效变化。有研究发现，在多种血流动力学参数中，Ktrans值是早期预测NAC是否有效的最有价值的参考因素，NAC治疗有效的患者多在化疗1～2周便出现Ktrans值的明显下降。关于Ve在乳腺癌治疗中的变化，目前各研究结果尚不统一，推测结果可能因化疗过程中肿瘤周围组织出现不同程度的水肿致Ve值不稳定所致。

然而，对于血流动力学参数的准确性，很多学者提出了质疑，Padhani等认为，在评估乳腺癌NAC疗效的指标中，最准确的还是形态学观察肿瘤大小的变化，DCE-MRI定量分析的价值尚需更多的研究证实。

3　总结与展望

关于乳腺癌定量分析，目前仍无统一的定论，如果能有一套公认的最优化测量和处理软件，这些参数会具有恒定性，可以允许患者个体内、个体间及不同研究中心之间进行对照。随着各项研究的不断深入，凭借定量分析自身所具有的优势，其在乳腺癌的诊断与鉴别诊断、生物学指标及预后的关系、早期预测乳腺癌NAC的疗效、肿瘤分级及分期方面具有很好的应用前景。