ICU获得性衰弱研究进展

唐章，李福祥，朱忠立

对于重症监护病房（ICU）患者，不仅要维持生命，还必须最大限度地降低并发症，改善预后。由神经肌肉功能紊乱导致的ICU获得性衰弱（ICU-AW）是重症患者的严重并发症之一，它不仅影响患者的在院治疗，而且长期困扰患者出院后的日常生活，已引起国内外学者的广泛关注。目前关于ICU-AW的研究涉及诸多方面，包括病理机制、危险因素、临床表现、诊断依据、治疗措施及院后康复等，但仍未形成一套完整的诊疗指南，需要进一步研究，以提高对它的认识，进而提高对ICU-AW的临床诊治能力。

1 病理生理机制

1.1 微循环改变ICU-AW包括危重病性多发性神经病（CIP）、危重病性肌病(CIM)或者两者并存，而这两者的病理机制不完全相同。CIP可能是由微循环障碍导致细胞损伤和轴突变性引起的[1]。支持这个观点的研究者们在CIP患者的外周神经血管内皮细胞中观察到了选择素-E的表达，说明有血管内皮细胞激活、微血管渗漏等微循环改变，而这些改变使得毒性物质从微血管中渗出，从而导致神经末梢水肿，能量传递受阻，最终导致轴突细胞坏死。同时渗出的毒性物质也可直接作用于线粒体，导致其功能障碍。

1.2 骨骼肌变性在CIM的发病过程中，有很多因素可引起肌肉的结构和功能的改变。首先，由肌肉分解代谢导致骨骼肌萎缩，在危重病患者（特别是脓毒血症患者）中被认为是最常见的病理过程，而且发展迅速[2]。这一过程是由肌肉蛋白（特别是肌浆蛋白）合成减少和分解增加所致。而炎症、制动、应激反应、营养不良、去神经状态等均可导致肌浆蛋白的减少[3]。除了肌肉萎缩外，其他因素引起的肌肉功能下降也会导致CIM的发生，如肌细胞内钙离子失衡。相比较由肌肉萎缩导致的肌肉重量减轻而言，肌肉质量的下降在ICU-AW的发病中起着更关键的作用[4]。

2 危险因素

ICU-AW的危险因素可能包括：脓毒血症、多器官功能衰竭、全身系统炎症综合征、女性、物质分解代谢状态、长期机械通气、制动、高血糖、糖皮质激素及神经阻滞剂的使用等，其中脓毒血症、多器官功能衰竭、全身系统炎症综合症是重要的危险因素[5]。研究表明，高血糖可能是ICU-AW的一个独立危险因素[6]。而将糖皮质激素的使用作为ICUAW的危险因素尚存在争议，有些研究指出，使用糖皮质激素会导致ICU-AW；而另有一些研究发现使用糖皮质激素并不增加ICU-AW的发生率，相反，还是ICU-AW的保护性因素[7]。故对于糖皮质激素在危重症患者中的使用仍存在着争议。

将性别作为一种危险因素，是基于Jonghe的研究报道[8]。在这份报道中，研究者们发现，相同条件下，女性患者ICU-AW的发生率是男性患者的4倍左右。但其中的原因并不清楚，推测可能与女性患者的肌肉质量更轻有关。

3 临床表现

ICU-AW的特征性表现是对称性的四肢无力，且肢体近端肌肉无力往往较远端更为显著[9]，而面部肌和眼外肌很少累及。因此会观察到患者常有痛苦的表情，但很少或根本没有肢体的回缩动作，肌腱反射亦会普遍减弱[10]。当患者同时存在CIP时，其对温度、疼痛及震动的敏感性会降低或缺失[9]。因而此时对病危患者进行感觉功能检查相当困难，也会进一步影响对上述临床表现的判断。

4 ICU-AW的诊断

4.1 肌力的临床评估对于肌力的评估方法，目前仍普遍采用医学研究委员会（MRC）推荐的床旁肌力临床评估法[11]，该法针对12组肌肉群的活动情况进行评分，包括：双侧的肩关节外展，肘关节屈曲，伸腕，髋关节屈曲，伸膝，踝关节背屈。每个肌肉群评分为5个等级：没有明显的肌肉收缩为0分；肌肉收缩但无肢体移动为1分；肢体移动但不能抵抗重力为2分；能抵抗重力为3分；能抵抗重力并能抵抗一定抗阻力为4分，正常为5分，总得分为0～60分。当总分＜48分时，即诊断为ICU-AW[12]。但MRC评分需要患者意识清醒和充分合作才能完成，且它不能明确ICU-AW的病因，也不能区别CIM与CIP，因此其临床应用有限。

4.2 电生理测试由于MRC评分法存在缺陷，有学者推荐联合电生理测试来确诊ICU-AW[13]。电生理测试包括重复电刺激实验、神经传导测定、针刺肌电图和直接肌肉刺激等。但是这种方法比较费时，费用高，需要受过专业培训的工作人员来实施，且测试结果易受检测周围组织水肿、肢体温度及ICU病房仪器设备电磁辐射干扰，其临床实用性不高。

4.3 生物学指标生物学指标可能会为进一步的治疗提供依据，如肌酸激酶在ICU-AW患者中可能会升高，但特异性不强；血浆神经丝蛋白水平可以反映轴索损伤程度，可用来评估ICU-AW，特别是峰值水平可用来辨别患者是否存在衰弱，但峰值水平常出现在临床评估之后，故不能用于早期诊断[14]。

5 治疗及预后

5.1 治疗ICU-AW的治疗目前并无特殊方法，强调综合治疗为主，包括：积极地治疗脓毒血症，控制血糖，早期肢体活动，避免长期使用神经肌肉阻滞剂，最低剂量的糖皮质激素及营养支持等。

针对营养支持的研究表明，营养失调可能是ICU-AW的一个病因。然而，Puthacheary等[15]研究表明，早期增加营养摄入并不能改善ICU-AW的预后。相反在入住ICU的第1 w增加蛋白质的摄入，可能会引起肌肉的萎缩。相比较早期使用肠内营养而言，避免在进入ICU的第1 w使用肠内营养可以减少衰弱的发生率，并提高康复率[16]。另外一些研究表明，某些代谢途径特别是自噬[17]，可能与保持肌肉质量和功能相关。因此，针对自噬的深入研究，可能是未来治疗的一个突破。

加强危重患者早期活动是治疗ICU-AW的关键。ICU患者往往卧床时间较长，而早期活动能够避免肌肉的废用性萎缩。但由于病情危重、惧怕疼痛、肢体活动限制等，早期活动往往难以实现。据密歇根大学康健中心SICU为期6个月的观察研究发现，PFCC模式下，患者早期活动的顺应性达到94%。PFCC模式即患者-家属-护理中心模式。该护理模式要求护士与家属建立充分的联系，并使他们参与到患者的日常护理中，承担起参与者、保护者、促进者、病史提供者、教练及自愿照顾者的责任，在该模式下，患者远期预后明显改善[18]。当然要想将PFCC模式广泛用于临床实践，还需要一定的时间。

5.2 预后据统计，全球每年有数百万的危重患者从ICU转出并出院，但出院后这些患者以及他们的家属常常反馈患者存在长期、广泛的功能障碍，这一情况可能会持续到出院后的几个月甚至几年。因此，有学者提出需要关注患者的长期预后，并提出了相关概念，包括：（1）提高认识与教育；（2）理解并解决实践障碍。

5.2.1 提高认识与教育学者们提出，首先要建立基本的术语来描述出院功能障碍，然后有针对性地对医生、患者及家属，医疗保健管理人员，第三方支付者进行相关知识的普及，这样不仅可以提高医生的意识，同时也便于对患者进行出院后教育。

5.2.2 理解并解决实践障碍重症患者出院后，如何得到专业、综合的院后康复计划，是目前面临的最大挑战和障碍。首先，目前缺乏对于患者出院后出现的功能障碍、潜在的压力和精神损害等相关知识的认知。其次，患者和家属与医生之间的交流不够充分。另外，门诊无法将重症患者的长期预后情况反馈给ICU的医务人员等因素，也使得ICU的医生们对于如何改进患者出院后康复计划显得力不从心。

6 存在问题

ICU-AW可长期存在并影响重症患者的预后，甚至困扰患者出院后的日常生活。虽然近几年对其认识逐渐增多，治疗成功率显著增加，但依然存在一系列问题，包括：（1）ICU-AW的发病机制尚不完全明确；（2）ICU-AW没有统一的诊断标准，缺乏特异性的检查指标；（3）对ICU-AW的长期预后关注不够等。因此，ICU-AW仍是重症医学未来研究的难点和热点。

[1]Bolton CF.Neuromuscular manifestations of critical illness[J].Muscle&Nerve,2005,32(2):140-163.

[2]Batt J,Dos Santos C,Cameron J,et al.Intensive care unitacquired weakness:clinical phenotypes and molecular mechanisms[J].American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine,2013,187(3):238-246.

[3]Reid M,Moylan J.Beyond atrophy:redox mechanisms of muscle dysfunction in chronic inflammatory disease[J].The Journal of Physiology，2011,589(Pt 9):2171-2179.

[4]Hermans G,Casaer M,Vanhorebeek I,et al.Effect of tolerating macronutrient deficit on the development of intensive-care unit acquired weakness:a subanalysis of the EPaNIC trial[J].The Lancet Respiratory Medicine,2013,1(8):621-629.

[5]Zorowitz R.ICU-acquired weakness:a rehabilitation perspective of diagnosis,treatment,and functional management[J].Chest.2016,150(4):966-971.

[6]CallahanL,SupinskiG.Hyperglycemia-induceddiaphragm weakness is mediated by oxidative stress[J].Critical Care(London,England),2014,18(3):R88.

[7]MeduriG,SchwingshacklA,HermansG.Prolonged glucocorticoid treatment in ARDS:impact on intensive care unit-acquired weakness[J].Frontiers In Pediatrics,2016,4:69.

[8]Seifert J.The development of alcohol dependence in Germanyresults from a multicenterstudy[J].Psychiatrische Praxis,2004,31(2):83-89.

[9]Hermans G,Clerckx B,Van Den Berghe G,et al.Interobserver agreement of medical research council sum-score and handgrip strength in the intensive care unit[J].Muscle&Nerve,2012,45(1):18-25.

[10]Hermans G,Van den Berghe G.Clinical review:intensive care unit acquired weakness[J].Critical Care(London,England),2015,19:274.

[11]Kress J,Hall J.ICU-acquired weakness and recovery from critical illness[J].The New England Journal of Medicine,2014,371(3):287-288.

[12]Jung B,Moury P,Jaber S,et al.Diaphragmatic dysfunction in patientswithICU-acquiredweaknessanditsimpacton extubation failure[J].Intensive Care Medicine,2016,42(5):853-861.

[13]吴筠凡,周志华,刘宝.危重病性获得性神经肌肉障碍[J].中国临床神经科学,2013,21(5):596-600.

[14]Wieske L,Witteveen E,Horn J,et al.Neurofilaments as a plasma biomarker for ICU-acquired weakness:an observational pilot study[J].Critical Care(London,England),2014,18(1):R18.

[15]Puthucheary Z,Rawal J,Montgomery H,et al.Acute skeletal muscle wasting in critical illness[J].JAMA,2013,310(15):1591-1600.

[16]Hermans G,Casaer M,Vanhorebeek I,et al.Effect of tolerating macronutrient deficit on the development of intensive-care unit acquired weakness:a subanalysis of the EPaNIC trial[J].The Lancet Respiratory Medicine,2013,1(8):621-629.

[17]蒋明,王鹏雁.自噬在慢性阻塞性肺疾病发病机制中的作用及其研究进展[J].中国全科医学,2017,20(18):2183-2187.

[18]McAdam J,Arai S,Puntillo K.Unrecognized contributions of families in the intensive care unit[J].Intensive Care Medicine,2008,34(6):1097-1101.