缩宫素在Prader-Willi综合征中应用的研究进展

张梦奇，马明圣

(中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院 儿科， 北京 100730)

Prader-Willi综合征(Prader-Willi syndrome, PWS)是一种罕见的、涉及基因印记的遗传性疾病。PWS由父源染色体15q11-q13区域印记基因缺陷所致，主要的遗传类型包括父源染色体15q11-q13片段缺失、母源同源二倍体或者印记中心微缺失及突变。该病主要的临床表现包括严重的新生儿期肌张力低下、喂养困难、随后出现的食欲亢进、病态肥胖、内分泌紊乱、固执和脾气暴躁等性格特点、学习障碍及行为、社会和心理障碍。该病治疗需多科协作，根据不同年龄患儿的特点，进行营养运动管理、性激素替代以及生长激素等治疗[1]。

缩宫素(oxytocin, OXT)是一种神经肽，主要由下丘脑室旁核合成、分泌，储存在垂体后叶，由垂体后叶释放入血，或可扩散入脑脊液，作用于神经细胞或者外周器官[2]。既往认为，OXT主要的生理作用是促进子宫、乳腺肌上皮细胞及精曲小管平滑肌收缩。临床中应用于第三产程及产后预防子宫收缩乏力和产后出血。近20年来，越来越多的研究表明，OXT在情绪控制、食欲、社会交往等方面发挥重要作用[3]。PWS患者下丘脑室旁核中生成OXT的神

经元数目和体积显著减少，鼻腔内滴入OXT可改善PWS患儿喂养困难、行为及情绪异常等临床表现，因此推测PWS患者喂养困难、食欲亢进、行为及情绪异常与OXT缺乏相关，这为OXT治疗PWS提供了新的方向。现就OXT在PWS中的作用机制研究进展及应用情况综述如下。

1 PWS中OXT作用机制的研究

OXT是社交行为调节的重要激素，并在早期神经系统发育中发挥作用[4]。OXT受体广泛存在于脑内区域及心脏、肾脏和脂肪组织等全身各组织细胞表面，为G蛋白偶联受体，OXT与OXT受体结合引起钙离子等第二信使水平升高，激活丝裂原活化蛋白激酶通路，并诱导下游通路多种蛋白合成，影响情绪、食欲控制和社会交往等行为[5]。OXT在下丘脑特定区域表达，但在不同哺乳动物的个体间OXT受体在脑部的表达存在差异。OXT受体表达的差异可以导致不同个体社交行为的多样性。这种多样性是由于不同脑区中OXT受体启动子区域某些CpG岛甲基化水平不同引起[6]。

除OXT受体外，OXT还可作用于精氨酸血管加压素(arginine vasopressin, AVP)受体[7]。AVP和OXT结构类似，仅有2个氨基酸不同，由下丘脑视上核及室旁核分泌。两种神经肽受体均匀分布至全身，特别是脑干区域。脑干区域神经元影响社交及适应能力，在下丘脑-垂体-靶腺轴和交感神经调节中均发挥作用。AVP和OXT基因均位于20q13，基因的同源性及结构的相似性决定了AVP和OXT关系密切，二者互相影响，有时作用相反[8]。AVP水平升高可引起焦虑[9]。OXT则相反，在动物实验中，OXT对社交行为的影响是积极的，包括缓解焦虑、减轻压力[2]。两种激素均可影响自主神经系统，OXT调节副交感神经，而AVP则调节交感神经[10]。但是，高水平的神经肽能够成为同源受体的部分激动剂，引起AVP与OXT通路的相互作用[11]。因此，OXT可通过不同途径影响社交行为，过量的OXT可激动AVP受体，产生焦虑和攻击性等负面作用。

鼻内滴入OXT与静脉应用相比，其生物利用度约2%，主要通过鼻腔直接转运至脑中，引起脑中OXT水平显著增高。鼻内滴入OXT可缓解情绪异常，静脉应用OXT无显著作用[12]。 因此，鼻内滴入的OXT可有效转运至脑中，鼻内滴入OXT是治疗自闭症、PWS等疾病的有效途径。

2 OXT应用于PWS患儿的临床应用

2.1 OXT和喂养困难

PWS患儿生后出现吮吸能力差，经常需要鼻饲管或特殊奶瓶喂养[1]。多项研究表明，吸吮能力差和OXT水平降低相关。Magel2敲除小鼠是PWS动物模型之一[3]，其下丘脑区域OXT水平显著降低，生后出现吮吸无力及喂养困难，致死率50%。而出生后5 h内给Magel2基因敲除小鼠单次注射OXT使得全部小鼠恢复吮吸功能[13]。该吸吮困难类似于PWS患儿婴儿期和新生儿期的表现，且小鼠经过OXT治疗后效果良好，因此推断OXT缺乏可能与PWS患儿吮吸困难相关。

对于小于6月龄的PWS患儿的临床研究表明，短期鼻内滴入小剂量OXT(4 IU 隔日1次)后几乎全部患儿吸吮能力恢复至正常水平，且未观察到不良反应发生[14]。OXT的治疗能够改善PWS患儿头面部包括咽喉部的运动功能，进而改善吸吮能力。该研究具有较大临床治疗价值，因PWS患者新生儿期普遍存在吸吮困难，部分需鼻饲管及特殊奶瓶喂养，OXT治疗可完全缓解吮吸困难，改善营养不良，减少营养不良、严重呛咳和误吸等呼吸道并发症。

2.2 OXT 和行为及情绪异常

PWS患者理解能力差，对他人情绪缺少反应。和智商相同的其他患者相比，PWS患者社会认知能力较差。越来越多的证据表明，其背后的原因可能是OXT的异常。Magel2基因敲除的小鼠下丘脑OXT水平减低，存活者长期的社会认知和社交均存在缺陷[13]。Magel2截断突变在某些自闭症患者中有报道，且自闭症患者经OXT治疗后日常社交行为改善，对面部情绪识别能力提高[3,8]。

对于小于6月龄的PWS患儿的研究中，OXT短时间治疗后患儿面部表情、眼神接触、母子关系等方面显著提高[14]。5～11岁PWS患儿鼻内滴入16 IU OXT 5 d治疗均安全有效，和安慰剂组对比，所有涉及行为、社会化、焦虑指标较基线水平均有改善，临床最显著的变化为焦虑减轻，自残行为减少[15]。而对6～14岁PWS患儿的研究表明，OXT治疗在年幼患儿中有效，而在11岁以上的年长患儿中可能无效[16]。6～11岁儿童OXT治疗后社交行为及食物相关行为(谈论食物、索要食物等行为)较前改善，而11岁之后的儿童中，OXT治疗没有益处，甚至有害。另一项对12～29岁PWS患者给予8周OXT治疗(18/24 IU，每日2 次)后，情绪、行为及体质量均无改善，而且随着OXT剂量增加，脾气暴躁较前加剧[17]。因此，11岁以下年幼PWS患儿低剂量OXT治疗可改善行为及情绪异常，而年长儿及成人治疗无效。

随着年龄增加，PWS年长患儿逐渐形成了对于OXT无反应的系统，包括下丘脑区域神经元和OXT受体的逐渐减少。成人PWS患者下丘脑中OXT神经元数目下降了42%。成年Magel2敲除小鼠脑内若干区域OXT受体的表达显著降低[4]。与此相比，生后几周每日使用OXT减少了Magel2敲除小鼠成年后行为的缺陷，而且部分恢复了脑中正常的OXT受体系统。因此，出生后短暂的时间可能是OXT系统中形成社会行为的关键阶段。成年PWS患者中OXT治疗不能改善情绪或者出现不良反应可能和对OXT无反应，或者是OXT过量激活了AVP受体有关。大剂量的OXT饱和了OXT受体，并与AVP受体结合，产生对于焦虑的负面反应，即可表现为易怒[17]。PWS患者OXT水平减低，鼻内滴入OXT容易引起OXT和AVP受体结合，进而引起不良反应。故仍需进一步研究明确不同剂量的OXT对于PWS患者症状的影响。该药品上市前应寻找最合适的剂量及使用时间，以避免不良反应发生。

OXT短期使用可改善吮吸无力及社交行为等，但长期使用可能无正作用。长期使用OXT可引起脑中OXT受体水平下调，OXT作用减弱。为了保护细胞不被过度刺激，OXT的暴露会使得OXT受体敏感度下调[18]。去敏感化发生迅速，通常在几秒至几分钟内。此种受体大部分为G蛋白耦联受体，包括OXT受体，位于细胞表面。一旦OXT水平下降，受体可重新回到细胞表面[19]。而长期OXT的使用可能使得受体永远无法返回细胞表面，过量的OXT可能与AVP受体结合，从而引起不良反应。另外，OXT受体可通过对启动子区域DNA甲基化调节表达，易受表观遗传学影响[20]。

2.3 OXT与食欲亢进

肥胖患者外周静脉注入OXT后食量减少，内脏脂肪体积减少，肥胖、脂肪肝和糖耐量减低均有缓解，是治疗食欲亢进和肥胖的新途径[21-22]。PWS患儿肥胖的原因并未完全明确，目前并无药物可有效控制食欲[23]。既往研究表明，食欲亢进的PWS患儿与单纯肥胖者相比，血清OXT水平偏低，而瘦素、神经肽Y等其他食欲相关的激素水平无显著变化，因此，OXT缺乏可能参与引起PWS患儿食欲亢进[24]。尽管基础研究证实PWS患儿食欲亢进与缺乏OXT相关，但现有临床研究表明OXT治疗后对于PWS患者的食量并无影响。PWS患者整体食量均较大，缺少饱腹感，且过度饮食可能引起胃穿孔，临床研究有限。现有临床研究的阴性结果可能与PWS患儿食欲旺盛不仅和OXT有关，还与下丘脑区域Snord116基因缺陷等其他因素相关[25]。

3 OXT应用中的不良反应

OXT应用于PWS患儿时应当格外注意药物剂量，因药物过量可能引起PWS患儿对于情绪的过度反应，如焦虑及脾气暴躁。例如，13～15岁PWS患儿应用剂量为32 IU 每日两次的OXT时，脾气暴躁的不良反应出现[17]。因此应严格把握用药剂量及年龄适用范围，尽量避免药物过量。

4 总结

综上所述，OXT缺乏与PWS患儿吮吸困难、食欲亢进、脾气暴躁和社交困难等症状相关。短期鼻腔内滴入OXT可明显缓解PWS患儿新生儿期严重的吮吸困难，改善年幼患儿社交困难。对于年长患儿可能无效甚至出现脾气暴躁的不良反应。目前，OXT在临床中的应用处于探索阶段，有以下方面需要进一步研究：一是开始用药时间；二是用药的疗程；三是用药剂量。期待未来不断研究，完善OXT在PWS患者的最佳方案，改善他们的预后及生活质量。