氯胺酮抗围绝经期抑郁症的研究进展

吴杭玉，叶 梅，张宜生

(1.宁波大学 医学院 糖尿病中心实验室，浙江 宁波 315200;2.台北医学大学宁波医疗中心 宁波市医疗中心 李惠利东部医院 东部妇产科， 浙江 宁波 315200)

抑郁症也称抑郁障碍，以显著而持久的心境低落为主要临床症状。抑郁症的患病率有着明显的性别差异。在全球范围内，21世纪初，男性抑郁症的患病率为5.8%，女性为9.5%，围绝经期抑郁女性是抑郁的高发人群之一。在美国健康和营养研究调查中发现，在40～59岁组的抑郁症发病率最高， 其

中7.3%报告患有抑郁症，而男女抑郁症之比为4∶6.7。围绝经期抑郁症发生率呈逐年增加，有过负面经历的女性是严重抑郁发作的一个重要危险因素[1]。据统计60%的抑郁患者曾经有过自杀的念头,并伴随着生活质量、社会支持的显著降低[2]。随着中国人口老龄化进程，围绝经期抑郁症的患者将大幅增加，由于抑郁症的高致残性，给家庭及社会带来了严重影响。

1 围绝经期抑郁的相关概念

1.1 围绝经期的新概念

1994年起，WHO定义“围绝经期”主要是指妇女绝经前后的一段时期，即从卵巢功能开始衰退直至绝经后1年内的时期，此期通常发生在45～49岁之间，常可持续4～5年。最新的生殖年龄分期标准(STRAW+10)[3]将围绝经期分为3个阶段：1)早期绝经过渡期(-2)，即10个周期中至少连续2个月经周期改变大于7 d；2)晚期绝经过渡期(-1)，其主要特征是出现60 d或更长的闭经；3)绝经后早期(+1a)，即末次月经后第1年。此外，STRAW+10进一步明确末次月经后6年内为绝经后早期，而在此之后为绝经后晚期。其中只有绝经后第1年属于围绝经期。

围绝经期卵巢功能衰退，卵泡数减少且卵泡发育不良，激素水平波动，因而伴有月经周期长短和频率的变化，常为无排卵性月经。此外，随着雌激素水平降低，可出现血管舒缩、自主神经失调、心血管病变和精神神经等症状，其中精神神经症状主要表现为注意力不易集中，并且情绪波动大，如激动易怒、焦虑不安或情绪低落、抑郁、不能自我控制等情绪症状。越来越多的研究[4- 5]表明，随着围绝经期卵巢功能衰退，人体内分泌和生理功能变化，从而使得妇女的脆弱性增加，导致围绝经期抑郁症的发病率显著增高。

1.2 围绝经期抑郁症的流行病学

虽然有关围绝经期抑郁症的研究和临床资料众多，但是围绝经期和抑郁症的关系还存在争议。通过CES-D抑郁量表测试45～54岁妇女，发现20%妇女有高水平的抑郁样症状，并没有发现抑郁样症状与绝经期的联系。但更多的学者倾向于围绝经期与抑郁症之间存在确切关系。通过对11项研究报告进行了荟萃分析[6]，结果表明，与绝经前相比，围绝经期妇女更易于发展成抑郁症状且症状更为严重(P<0.001)，在围绝经期期间发生血管舒缩症状和抑郁症的可能性为2.25(P<0.001)。没有抑郁病史的妇女在围绝经期抑郁症的发病率是绝经前的两倍，而有抑郁病史的女性在围绝经期抑郁症的复发率明显增高，且比无抑郁病史的女性发病率高20%[7]。

1.3 围绝经期抑郁症的发病机制

围绝经期抑郁症发生的机制尚不明确，目前认为是多因素作用的结果，除了与生物内分泌代谢和功能改变有关，还与心理和社会等因素密切相关。多数研究倾向于围绝经期抑郁症主要是由于性激素水平波动和脑内单胺类递质水平不足引起。

生殖激素水平的影响：世界范围内，女性抑郁症的发病率是男性的1.5～3倍，这种差异被认为主要体现在青春期和围绝经期。通过电化学发光免疫法分别测定围绝经期抑郁症患者和健康围绝经期妇女血清中的雌二醇(E2)和卵泡刺激素(FSH)水平，发现围绝经期抑郁症患者E2分泌减少，FSH分泌增加，且E2减少以及FSH增加越明显，抑郁越严重[8]。此外，围绝经期卵巢激素及其衍生的神经甾体的波动导致下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴的GABA能调节改变，使得围绝经期发生抑郁症的易感性增加[4]。雌性SD大鼠行双侧卵巢切除后1个月体质量较假手术组明显增加,自发活动度减少，糖水偏爱减少[9]；对情感性记忆能力减弱，而对伤害性刺激的阈值没有明显改变[10]；对新事物探索也减弱，给予雌二醇治疗后能改善抑郁症状、情绪和抑制性学习，而且还发现早期给予雌激素治疗改善认知功能更好。这些研究清晰地提示卵巢功能减退是导致机体情绪和认知改变的始动因素。

单胺类神经递质被认为是抑郁症发生的主要机制。20世纪60年代，首次提出抗抑郁药的作用机制与大脑中的单胺能神经传递有关，“单胺能假说”仍是抑郁症神经生物学的主流假说。将雌性大鼠去卵巢与慢性不可预见应激法结合，建立大鼠围绝经期抑郁模型，发现大鼠下丘脑5-羟色胺(5-HT)水平显著下降。通过高效液相-电化学法测定了53例抑郁患者及56名健康人血浆中的5-羟色胺和去甲肾上腺素(NE) 水平，发现抑郁症患者中的5-HT分泌减少，NE分泌增加[8]。还有研究认为雌激素参与促进神经元的增殖，调节突出可塑性，进而影响单胺类神经递质的释放，从而引起情绪和行为的改变。

2 氯胺酮抗围绝经期抑郁症

2.1 氯胺酮与围绝经期抑郁的关系

针对单胺能系统的传统抗抑郁药起效慢，疗效有限，且有相当比例的患者在经过治疗后出现残留症状和持续性功能障碍。一项大型的队列研究发现，不管是主要或辅助抗抑郁药物治疗只有小于1/3的抑郁症患者在12周内获得缓解；用4种抗抑郁药物联合治疗超过1年的临床试验，33%的患者仍没有达到缓解[11]。因此，急迫需要发展一种新的、起效快、作用时间相对较长的抗抑郁药。有研究表明，抗抑郁药治疗不同性别的患者，其疗效反应不同。通过对完整和去势成年雄性和雌性大鼠给予相同生理剂量的雌激素(E2)、孕酮(P4)、E2+P4或睾酮(T)，观察大鼠对小剂量氯胺酮的敏感性，发现在E2和P4介导下，雌性大鼠对氯胺酮的敏感性显著增强，从而起到快速抗抑郁效果，而雄性大鼠则没有反应[12]。这些研究结果为氯胺酮联合雌孕激素治疗围绝经期抑郁提供了可能。

氯胺酮(ketamine)是一种N-甲基-D-天门冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂，是一种美国食品和药物管理局(FDA)批准的最初用于成人麻醉诱导与维持的镇静药物，在抑郁患者中可起到快速和持续的抗抑郁作用，包括难治性抑郁患者[13]。通过数据库搜集截止到2016年有关氯胺酮抗抑郁的文献资料，经过荟萃分析表明，与其他NMDA受体拮抗剂相比，氯胺酮表现出更大的抗抑郁作用[14- 15]。此外，在随机临床试验中，将患有抑郁症及自杀意念量表(SSI)评分≥4的成年人随机分配到氯胺酮或咪达唑仑输液治疗组中，24 h后测定SSI评分，发现与咪唑安定相比，氯胺酮在24 h内更为显著地降低了抑郁症患者的自杀意念[16]。同样，其他学者通过动物实验，经过强迫游泳、习得性无助等实验证明氯胺酮的抗抑郁作用。

2.2 氯胺酮抗抑郁的分子机制

氯胺酮抗抑郁的机制主要通过以下5条途径进行。

1)N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDA受体)：是中枢神经系统内一类重要的兴奋性氨基酸受体。氯胺酮作为NMDA受体非竞争性拮抗剂，可结合在离子孔隙的PCP结合位点，防止钙离子的内流，导致突触的谷氨酸释放增加，尤其是AMPA受体。假设，当被困在离子通道中时，氯胺酮会诱导长时间的受体阻断，从而将谷氨酸从其NMDA受体上的结合位点分离，导致突触的谷氨酸释放增加，而其他的NMDA受体拮抗剂如MK- 0657和AZD6765似乎不具备氯胺酮快速、持续的抗抑郁作用[17]。由此说明氯胺酮可通过拮抗NMDA受体调节AMPA受体吞吐量，起到抗抑郁作用。

2)单胺类神经递质：经典的三环类抗抑郁药主要通过作用于突触前膜具有神经递质重吸收功能的运转体，提高突触间隙神经递质5-HT或NE的浓度，从而起到抗抑郁作用。而氯胺酮可通过调节去甲肾上腺素转运蛋白的功能，抑制NE的再摄取，产生拟交感神经效应。在表达单胺类神经递质的人胚胎肾细胞中，氯胺酮以剂量依赖性方式抑制去甲肾上腺素、多巴胺和5-羟色胺转运蛋白，从而起到拟交感神经作用。

3)脑源性神经营养因子(BDNF)：是一种在生存中发挥关键作用的内源性蛋白质，维持着大脑和外周神经元的增殖。越来越多的研究表明脑内BDNF水平下降易患抑郁症，而增加脑内BDNF水平可产生抗抑郁作用。在长期压力应激下，相关脑区的BDNF水平下降，而抗抑郁药的治疗可起到相反的作用，阻止压力对BDNF的影响。用氯胺酮治疗难治性抑郁患者并观察血浆内BDNF水平的研究结果显示，在输液240 h后血浆内BDNF水平增加，同时蒙哥马利抑郁评定量表(MADRS)评分下降；血浆内BDNF水平可高度预测氯胺酮抗抑郁症状的作用[18]。动物实验证明，将抗BDNF抗体注入到内侧前额叶皮质(mPFC)可阻断氯胺酮在强迫游泳中的行为效应，而用氯胺酮孵育原代神经元可促进BDNF的释放，这也就说明BDNF的释放是氯胺酮抗抑郁作用所必需的[19]。

4)雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信号通路：主要通过PI3K/Akt/mTOR途径来实现对细胞增殖及周期等多种生理功能进行调控。现有研究表明，氯胺酮可启动P13K/Akt通路，激活P13K，促进质膜上产生第二信使，并与Akt结合促使其磷酸化，磷酸化的Akt导致下游mTOR4B位点磷酸化，进而激活mTOR的下游分子靶点，从而促进前额叶突触信号蛋白和棘突数量的增加[20- 21]。此外，阻断抑郁症模型中的mTOR信号传导通路可完全阻断氯胺酮诱导的突触蛋白合成和行为反应，因此氯胺酮可激活mTOR通路，促进突触蛋白的合成，从而起到快速抗抑郁的作用。

5)糖原合成酶激酶- 3(GSK- 3)：是一种非常保守的苏氨酸/丝氨酸激酶，主要有GSK- 3α和GSK- 3β两种亚型，作用于多种转录因子和信号蛋白，调节细胞的增殖和分化。氯胺酮像锂作用于GSK- 3一样，低剂量氯胺酮可通过增加丝氨酸磷酸化抑制糖原合成酶激酶- 3(GSK- 3)活性，起到治疗抑郁样小鼠习得性无助行为[22]。这种GSK- 3磷酸化是通过AKT介导从而起到快速抗抑郁的效果[23]。

当然，氯胺酮还可通过拮抗代谢型谷氨酸受体受体或下调炎性因子水平等达到抗抑郁作用。最近有两篇重要文献提示氯胺酮代谢产物[(2R,6R)-去甲基氯胺酮(2R,6R)-hydroxynorketamine,HNK]对映异构体可以起到快速和持续的抗抑郁作用，并且没有氯胺酮精神依赖的不良反应和脑毒性[24- 25]，这为开发新一代更安全和更少不良反应的抗抑郁药奠定了基础。

3 结语

围绝经期人体内分泌和生理功能发生改变，是抑郁症发生的“易感期”。未经治疗的围绝经期抑郁症常可加重心血管疾病、骨质疏松、糖代谢障碍和睡眠障碍等并发症。随着围绝经期抑郁症的发病率增高，其治疗方式也越来越受到全社会的重视。目前常见的治疗方式主要是激素维持治疗联合经典抗抑郁药治疗。激素替代治疗可改善由雌激素不足所致的围绝经期综合征，如缓解热潮红、预防心血管疾病等，但现有研究表明，激素替代疗法有可能增加乳腺癌、子宫内膜癌和脑卒中等风险。此外，经典抗抑郁药如SSRIs、三环类抗抑郁剂(TCAs)常存在治疗后出现残留症状和持续性功能障碍，且疗程长，效果不理想。而氯胺酮的抗抑郁作用恰恰弥补了这些缺陷。氯胺酮联合激素维持治疗具有较好的治疗围绝经期抑郁的实验依据，因此，有必要开展大型的临床试验，验证氯胺酮联合激素维持治疗围绝经期抑郁症的临床疗效，并评价其安全性。