巨细胞动脉炎与老年人不明原因发热

尹 月， 张 昀，曾学军

(中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院 普通内科， 北京 100730)

不明原因发热(fever of unknown origin，FUO)是内科最常见的症状。老年人因免疫力低下、基础疾病多而用药较广，往往缺乏典型的临床表现，常表现为中低热、隐性感染和缺乏相应器官的伴随症状，更增加了诊断的难度。迄今研究表明，巨细胞动脉炎(giant cell arteritis，GCA)是老年人FUO的重要鉴别诊断之一。

GCA主要累及主动脉及其分支等大中型动脉，以受累血管的缺血样改变为主要表现[1]，同时可出现发热、乏力、食欲下降、盗汗和体质量减轻等全身症状。这些症状与肿瘤或感染等疾病较难鉴别，而导致延误诊断、增加患者失明或卒中的风险,尽早识别并治疗GCA可减少严重并发症的发生。本文将对GCA的临床特点进行综述，以期增加临床医师对该病的认识。

1 老年人FUO与GCA

FUO定义为发热≥3周、 体温多次≥38.3 ℃、

经过≥1周完整的病史询问、体格检查和常规实验室检查后仍未能明确诊断[2]。目前已知的FUO病因多达200余种，主要包括感染、结缔组织病、肿瘤、其他和不明原因5大类。

老年人常隐匿起病、疾病表现不典型、治疗反应欠佳，因此老年人FUO的病因构成存在特殊性。对于老年人，维持其生理功能非常重要，因此早期诊治十分关键。对欧洲大于65岁的老年人FUO病因的研究显示，结缔组织病的比例高达31%，其中，GCA占结缔组织病的53%[3]，且趋势随着年龄增长而愈发显著。而在GCA患者中，符合FUO诊断者达15%。

从流行病学看，GCA多见于50岁以上的患者。在国外女性患者约为男性的2.5～3倍[1]。颅动脉受累的患者中无显著性别分布差异，性别差异主要出现于大于70岁的女性患者，表现为腋动脉狭窄、上肢缺血、风湿性多肌痛和贫血等症状更多见[4]。然而，在中国男女患病比例大致相同[5]。除了性别分布的不同，不同种族和地域之间在发病率上也存在很大差异。北欧斯堪的纳维亚人及其后代发病率全球最高，50岁以上的人群中发病率约为18～29/10万[6]；亚洲人群发病率相对低,目前中国仍缺乏GCA流行病学的报道。除了遗传、种族和地域等因素影响发病率外，医生对GCA的认识相对不足可能是国内GCA检出率较低的原因之一。GCA是老年人FUO的重要病因，但中国医师对其认识相对不足，因此加强对GCA的了解将有助于临床诊治的进行。

2 GCA临床特点

2.1 经典型GCA——颅动脉炎

GCA主要累及主动脉及其分支，尤以颅外分支血管受累为主，病理上主要表现为炎性巨细胞浸润、血管内中膜增厚致血管阻塞或狭窄。传统观点认为GCA的临床表现主要集中在颅内症状，又称为“颅动脉炎”。

国外调查显示，新发头痛是最常见的颅内症状(超过60%)，其他颅内症状包括视力改变(20%～30%)、颞下颌关节功能紊乱(50%)，颈部、耳部疼痛及舌痛相对少见[7]。中枢神经系统受累也可出现颅内症状，如短暂性脑缺血发作、听力下降、眩晕和脑梗死，这主要与椎动脉和颈内动脉颅外段病变相关[1]。其中永久性视力丧失是最严重的并发症，约15%～30%，多由于前部缺血性视神经病变引起，表现为突发的、进行性发展的视力下降，部分患者病前可出现数周的一过性黑矇、复视、眼部疼痛和颞侧视力下降等前驱症状。与未出现视力并发症的患者相比，视力改变的患者通常年龄更大、男性及合并高血压者更常见、颞动脉活检阳性率更高[7]。单眼视力下降的患者如未经治疗，另一侧数日之后出现失明的可能性高达50%[1]，显著影响老年人的功能状态并增加致残率。早期给予激素冲击治疗能够有效阻止进一步视力下降[8]，因此早期诊断及干预十分重要。近年来国外文献报道GCA患者视力下降的发生率明显减低[9]，与人们对疾病的认识增加、及时诊治密不可分[10]。

2.2 大血管型GCA

在GCA患者中，约有15%的患者缺乏典型的颅内症状而以全身非特异症状起病，如发热、乏力、食欲不振、体质量下降和情绪低落等[1]。随着血管影像检查的发展和普及，人们发现这部分患者大血管炎性反应的发生率高于人们既往的认识，逐渐认识到GCA是一种综合大血管炎性反应和风湿性多肌痛表现的血管综合征[7]，由此提出了大血管型GCA(large-vessel GCA，LV-GCA)的概念。LV-GCA是GCA的一组亚型，主要累及主动脉和/或主动脉弓以上的大血管及其分支，患者可表现为全身症状及肢体间歇性跛行等表现。GCA出现大血管受累的发生率达29%～83%[11]，其中包括胸主动脉、腹主动脉、腹腔干、颈动脉、锁骨下动脉、腋动脉、髂动脉和股动脉，同时也可见于肠系膜动脉(44%)、肾动脉(19%)等中等大小的血管[12]。与颅动脉受累的患者相比，LV-GCA患者年龄更小、头痛及视力损伤更少见、颞动脉活检阳性率更低，治疗上需要更大剂量的激素，复发的风险也相对更高[11]。

LV-GCA患者多表现为低热，有时也可达39～40 ℃[1]。与其他起病形式相比，以发热为首发症状的GCA患者年龄较轻、体质量下降更显著、炎性反应指标(血沉、C反应蛋白)升高更明显，但出现缺血并发症的风险显著减低。在诊断时间方面，尽管未达到统计学差异，以发热起病的患者仍存在延迟诊断的趋势[13]。然而一旦诊断明确，通常激素应用24 h后发热可显著好转。病理方面，LV-GCA与颅动脉炎镜下表现相似，均表现为动脉内膜增厚及肉芽肿性炎性反应，主要由淋巴细胞及巨细胞组成，通常节段性地存在于近内弹力层的部位[14]。

并发症方面，LV-GCA患者的心血管疾病(心肌梗死、脑血管事件、外周血管疾病)的发生率显著高于对照组，且随着病程的延长，这种风险更高[15]。其中最严重的并发症是主动脉瘤或夹层，发生率高达33.3%，且其生存率显著低于对照组。因此，如老年人出现发热等全身症状，炎性反应状态重甚至存在血管缺血的表现，应考虑到GCA的可能，尤其是LV-GCA，应注意完善血管影像学[1]，以评价是否存在大血管炎性反应。如明确存在LV-GCA，尤其是主动脉受累，治疗过程中应加强密切随访，警惕主动脉瘤或夹层等严重并发症的出现。

3 GCA与风湿性多肌痛

GCA和风湿性多肌痛(polymyalgia rheumatica，PMR)在老年人FUO中共占60%[3]。PMR是一种常见于老年人的临床症候群，主要表现为颈、肩、上臂和骨盆带肌的疼痛及晨僵，影像学表现为关节周围结构和关节囊的炎性反应。流行病学方面，PMR与GCA相似，最常见于北欧地区，在50岁以上的中老年人中患病率约为41～113/10万[6]。

临床中PMR常与GCA伴随发生。GCA最常见的颅外表现是PMR，40%～60%的GCA患者在诊断时可合并PMR的表现，16%～21%的PMR患者通过影像检查发现大血管炎性反应而诊断为GCA[16]。PMR患者中对激素反应欠佳、全身症状较重、急性期反应物明显升高者，更容易合并GCA，以LV-GCA为主[6]，且由PMR进展为GCA的患者发生缺血性并发症的风险更高[17]。随访过程中发现，PMR为GCA复发时最常见的症状，约占50%，头痛或其他颅内缺血的表现在复发时的发生率则相对减少[18]。以PMR起病的亚临床GCA可通过血管影像检查发现，但若患者单纯表现为PMR的症状，则不一定选择进行血管影像检查而易造成GCA漏诊。因此推荐，对激素治疗效果反应欠佳或病情复发的PMR患者，医生需考虑重新评估PMR的诊断[19]。对于复发型PMR，18F-氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描计算机成像技术(18F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography-computed tomography,18F-FDG PET-CT)在诊断和复查时常显示大血管和或主动脉放射摄取增高，从而促使临床医师调整诊断为GCA[20]。

GCA和PMR在临床上有密切的关联，两者在年龄、基因背景等疾病危险因素方面有相似性，但关于其共同的病理生理机制目前仍没有统一的结论[7]。在一项对35例PMR表现的患者行18F-FDG PET-CT扫描，约有1/3的患者出现胸腔内血管摄取增加，提示这部分患者或许为临床尚未发现的“隐匿性”GCA[21]。对诊断为GCA和/或PMR患者的病理切片进行复习，在未受累的大血管周围发现了小血管炎，主要表现为单个核的炎性反应细胞在毛细血管周围浸润。与颞动脉活检阳性的患者相比，这部分患者颞动脉相关的临床症状较为少见，但PMR及全身症状的表现更为突出[22]。因此，PMR或许是GCA的早期表现，是一种局限性或不成熟的血管炎，或由于不明调节机制抑制而未发生血管炎的疾病。

治疗和预后方面，除了合并严重的主动脉炎，GCA和PMR并不会影响患者生存期，合并上述危及生命的并发症的情况也较为少见。尽管如此，与既往认为GCA和PMR为自限性疾病的观点不同，目前认为大多数患者持续存在血管炎性反应并需要积极治疗，PMR和GCA分别推荐应用中量和足量激素，并根据个人情况缓慢减量[6]。但为减少长期应用激素带来的并发症，应联合应用免疫抑制剂。辅助应用甲氨蝶呤可减少20%～44%的激素累积剂量，PMR或GCA的疾病复发率可减少36%～54%[16]。其他药物可选择硫唑嘌呤、霉酚酸酯、环磷酰胺和环孢素等。生物制剂方面，妥珠单抗(白介素6受体抑制剂，雅美罗)可使GCA的缓解率提高2～4倍[16]，目前FDA已批准用于GCA的治疗。

4 GCA与副肿瘤综合征

部分GCA患者在临床上出现“模拟”肿瘤的发热、乏力等全身症状，而缺乏血管炎的典型表现，因此在诊断时应警惕副肿瘤综合征的可能[23]。副肿瘤综合征即某些恶性肿瘤患者在肿瘤未转移或直接侵袭时出现的远隔器官功能异常，可累及全身各个系统，临床上较常见于神经、内分泌和呼吸系统受累。

对47例GCA诊断前后1年内发现肿瘤的患者进行分析，表明肿瘤与GCA诊断的平均间隔时间为3.5个月，其中血液系统肿瘤占45%，消化道肿瘤占19%。在随访的队列中发现约有7.4%的患者出现GCA合并肿瘤的现象，logistic回归分析提示合并肿瘤者风湿相关症状更显著(60%vs30%;P≤ 0.01)，而其他方面无显著差异[24]。因此，从临床特点来看，以副肿瘤综合征起病的GCA较难与普通GCA患者较难区别。

对于出现不典型风湿病样表现的老年患者，如对常规治疗反应不佳,有体质量下降、发热和纳差等系统表现,有肝脾淋巴结肿大等网状内皮系统增生表现，出现不明原因包块、有血液系统异常、肿瘤标志物异常升高等表现者需高度警惕潜在肿瘤，并加强肿瘤相关筛查及随访。此外，由于恶性肿瘤组织获取困难，必要时需反复淋巴结或包块活检以明确诊断[25]。因此，副肿瘤综合征在血管炎/GCA中发生率相对较低，并非所有患者需进行肿瘤的筛查，但对于风湿病相关表现及全身症状更重、治疗反应差的患者，则应警惕潜在肿瘤引起副肿瘤综合征的可能。

5 总结

GCA是老年人FUO的重要病因之一，随着年龄增长这种趋势更加明显。典型表现包括头痛、颞动脉异常和永久性视力损伤等颅内缺血改变，但部分患者以不明原因发热起病，表现为全身炎性反应状态重和缺血症状少见，此时应警惕GCA的可能，尤其是LV-GCA，应早期识别并加强随访，以减少主动脉瘤或夹层等并发症的出现。GCA常与PMR合并出现，对于中等剂量激素治疗效果欠佳或出现病情反复的PMR，需重新评估以明确是否合并GCA。GCA可以模拟肿瘤的表现且难以鉴别，在临床中应注意肿瘤的筛查和早期识别。随着世界范围内人口老龄化的加重，GCA的发病率将会不断增长，并带来巨大的社会经济负担，但早期识别并积极治疗可显著改善预后。目前，对于中国GCA的流行病学仍缺乏相应研究，了解中国GCA患者的临床特点将有助于临床医师更好地认识和诊治该病。