万古霉素血药谷浓度监测在ICU患者中的应用

梁然然，陈然，李明伟

山东泰安市泰山医学院附属医院药剂科，山东泰安 271000

万古霉素(vancomysin)是一种具有抗菌作用的三环糖肽类药物，其通过抑制细菌细胞壁合成，抑制细菌RNA合成以及使细胞膜通透性发生改变来发挥杀菌作用，细菌对其的耐药率也较低，是目前临床首选用来治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 （Meticillin resistant Staphylococcus Aureus,MRSA）、耐青霉素肺炎链球菌 （Penicillin resistant Streptococcus pneumoniae,PRSP）、肠球菌、耐甲氧西林表皮葡萄球菌（Methicillin resistant Staphylococcus epidermidis,MRSE）等导致重症感染的抗菌药物[1]。近年来，随着MRSA、MRSE、PRSP等感染发生率的日益升高，万古霉素的应用也随之增加。万古霉素是一种具有一定抗生素后效应的时间依赖性抗生素，其治疗窗狭窄，个体差异较大，且主要经肾脏代谢，具有较为严重的耳毒性和肾脏毒性的不良反应，尤其是在ICU，各种危重症患者因为病情复杂，及存在脏器功能障碍、免疫力低、低蛋白血症、休克等严重生理病理状况，与非ICU患者相比，其药代动力学有较大差别，若对ICU患者根据常规方案给药，则更易导致药物蓄积在体内，发生严重不良反应，导致治疗效果不佳，因此对万古霉素进行血药谷浓度监测，以指导临床个体化用药，是保证用药最为精确和实用的方式，同时也是避免不良反应发生极为重要的方式[2]。该文则主要是对ICU患者万古霉素血药谷浓度的分布情况、影响其分布的因素及根据监测结果调整临床用药的有效性和安全性进行综述，为其临床应用提供参考，以提高临床合理用药水平。

1 万古霉素药代动力学特点

万古霉素静脉滴注时呈α相（分布）和β相（清除半衰期）的二室模型，其中α约0.5～1 h，β相约6～12 h，分布容积为0.4～1.0 L/kg，蛋白结合率为10～50%。万古霉素在肾功能正常者体内的半衰期为4～6 h，而在肾功能不全者体内则平均为7.5 d。作为一种水溶性大分子物质，膜渗透性，而不是组织流量是影响和决定万古霉素组织分布最为重要的因素，血药浓度的长时间维持对药物的转运有利。万古霉素是一种时间依赖型药物，其杀菌作用和抗生素后效应及血药浓度高于最低抑菌浓度的持续时间相关，如果万古霉素血药浓度未达到有效的血药浓度，会导致其临床治疗效果不足，还有可能会增加耐药万古霉素菌株产生的风险；但提高血药浓度并不会加速药物杀灭细菌的作用，而且血药浓度过高的话会加重药物的毒性作用。此外，保持万古霉素血药浓度在大于最低抑菌浓度的范围内还能降低约50%左右的药费。

2 影响ICU患者万古霉素血药谷浓度的因素

研究指出[3]，患者年龄、体重、用药剂量、遗传因素、疾病状态、肾功能、饮食。合并用药等都是影响万古霉素体内过程发生变化以及药物在体内吸收、分布、代谢、排泄的重要因素，从而会导致药物浓度和药理作用的不同，并最终影响药物的治疗效果。高雪花[4]等应用多重线性回归分析法对影响万古霉素血清谷浓度的因素进行分析，结果显示年龄、给药剂量、提质量、内生肌酐清除率及血清白蛋白水平均是主要因素。张菁等人[5]调查发现，年龄在61岁以上的患者的万古霉素血药谷浓度要明显高于60岁以下的患者，这主要与老年患者机体生物转化和排泄能力减弱，器官代偿能力变差以及生理机能减退等有关，老年患者在应用万古霉素时，肾脏对药物清除减少，进而导致体内药物的蓄积。肾功能则是影响万古霉素血药谷浓度的一个极为重要的因素。研究发现[6]，肾功能不全患者万古霉素平均消除半衰期要明显长于肾功能正常者（7.5 dVS4-6 h），半衰期的显著延长会导致其血药浓度的升高和肾毒性的增加。此外，与肾功能正常者相比，肾功能中度、重度损害者的谷浓度明显升高，其中重度损害者谷浓度在20 mg/L的患者比例可高达100%，由此可见肾功能状态对万古霉素血药浓度的影响[7]。但根据血药浓度监测结果来对药物剂量调整可使得不同肾功能状态的患者在同样的时间内达到目标范围，而且可在不增加不良反应发生风险的基础上达到同样的临床治疗效果。

3 万古霉素血药谷浓度监测在ICU患者中的应用

万古霉素血药谷浓度监测是指导其临床应用和调整药物剂量最为关键和实用的方法。万古霉素在体内基本不代谢，有超过90%的药物会以原形由肾脏排出。万古霉素的抗感染作用与其血药谷浓度密切相关，若治疗浓度不足会诱导耐药的产生，而浓度过大又会因为药物蓄积导致严重的毒性作用。临床研究发现，万古霉素血药峰浓度为30～40 mg/L，谷浓度在5-10 mg/L范围时，具有较好的感染控制作用，而当谷浓度＞20 mg/L时则会导致中毒风险显著升高[8]。而对于绝大多数ICU患者，5～10 mg/L的谷浓度无法发挥有效的治疗作用，建议将其维持在15～20 mg/L的范围内。但Jeffres等[9]通过回顾性研究指出，对由MRSA引起的医疗相关性肺炎患者，增加药物剂量，使万古霉素谷浓度升高至15 mg/L以上的治疗方案的治疗效果相比传统的将谷浓度维持的5～15 mg/L的传统给药剂量的治疗效果显著，患者的死亡率和万古霉素的血药谷浓度没有较大相关性，但对于危重患者，给予负荷剂量的万古霉素，如20～30 mg/kg，可缩短药物达到有效谷浓度的时间，保证抗菌效果同时不会使万古霉素峰浓度超过中毒浓度。美国感染病学会在2011年制定的《成人与儿童MRSA感染治疗指南》中指出，应将万古霉素的血药谷浓度维持＞10 mg/L的标准，英国的MRSA指南和我国《万古霉素临床应用中国专家共识》也体检将万古霉素谷浓度提高到＞10 mg/L的范围，以获得更为理想的临床治愈率，对于由MRSA引起的心内膜炎、菌血症、脑膜炎等复杂和重症感染者，则应提高至15～20 mg/L的标准[1,10]。但实际上，能够达到该目标谷浓度的患者比例并不高。王冠琪等人[11]对105例次去甲万古霉素血药浓度监测结果进行回顾性分析，结果发现仅有28.57%例次的血药谷浓度处于治疗窗范围，有46.67%例次达到中毒浓度，其余24.76%例次低于10 mg/L。高雪花等人[4]则将106例选择万古霉素治疗并监测血压谷浓度的内科ICU作为研究对象，根据内生肌酐清除率将其分为清除率在50 mL/min及以上的A组（46例）和不足50 mL/min的B组（60例），结果显示根据《万古霉素临床应用中国专家共识》指南给药后，A组血药谷浓度达到 10～20 mg/L的患者占比为 63.0%，B组则为55.0%，而高于20 mg/L的比例分别为10.9%和26.7%，低于10 mg/L的比例分别为26.1%和18.3%，即便是根据推荐剂量给药，仍有超过50%的患者万古霉素血药谷浓度无法达到目标范围。因此其进一步指出，在ICU患者临床应用万古霉素的过程中，要以血药浓度为指导，充分考虑患者的个体情况，对药物剂量尽心调整，实现个体化给药。此外，还有学者对不同致病菌感染患者应用万古霉素治疗的临床疗效、不良反应及血药谷浓度三者的关系进行了探讨。华俊彦等人[12]对82例确诊为耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染并使用万古霉素治疗的患者就进行调查，其发现，万古霉素血药谷浓度＜5 μg/mL、5～10 μg/mL 和＞10 μg/mL患者的治疗总有效率分别为68.75%、72.73%级81.82%，细菌清除率分别为62.50%、68,。18%和72.73%，但在血药谷浓度＞10 μg/mL的患者中，有1例（血药谷浓度为14.6 μg/mL）出现肾毒性。其指出万古霉素血药谷浓度的增加能够提高对此类患者的治疗效果，但相应也会增加肾毒性的发生风险，其建议可适当提高万古霉素的血药谷浓度（可提高至10 μg/mL以上），但同时也应加强对血药浓度和肾功能的监测。

4 结语

ICU患者普遍存在年龄较大、基础疾病较多、免疫功能低下，且多伴有肝肾功能不全，其住院时间长，用药也较为复杂，万古霉素作为ICU的常用药物，其抗感染作用和不良反应都与血药浓度密切相关，其治疗指数小，药物浓度受个体因素影响较大，因此对此类患者进行血药浓度监测极为重要。根据上述研究分析可知，对合并感染尤其是耐药性较强的致病菌感染的ICU患者可适当提高万古霉素血药浓度，以提高其治疗效果，但同时也要密切监测患者血药浓度和肾功能，以及时调整给药间隔、给药剂量，从而全面提高用药的有效性和安全性。

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