H型高血压与心血管疾病发生机制研究进展

袁 锐，张润峰

目前大量的流行病学及临床研究表明，高血压是心血管疾病最主要的危险因素。随着对血浆同型半胱氨酸的逐步认识，人们发现原发性高血压伴同型半胱氨酸升高患者心血管疾病发生率明显多于单纯原发性高血压患者。伴有血浆同型半胱氨酸升高的原发性高血压称为H型高血压。根据2010版《中国高血压防治指南》中指出，我国高血压人群合并高同型半胱氨酸患者比例高达75%，并明确将降低同型半胱氨酸列为心脑血管疾病危险因素防治重点。本文对H型高血压研究进展进行综述。

1 同型半胱氨酸的正常代谢

同型半胱氨酸作为甲硫氨酸的中间代谢产物，参与体内许多甲基化反应及能量代谢过程。而体内同型半胱氨酸缺乏也将导致相关代谢性疾病的发生。同型半胱氨酸在体内的代谢途径主要有两条，即四氢叶酸还原酶途径和转硫途径。在正常机体内，同型半胱氨酸的生成和清除保持着严格的动态平衡，体内约1/2的同型半胱氨酸在甲基四氢叶酸在蛋氨酸合成酶(MS)的作用下，生成蛋氨酸和四氢叶酸，四氢叶酸在N5，N10-亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)的作用下生成甲基四氢叶酸；其余同型半胱氨酸通过转硫基途径，即同型半胱氨酸与丝氨酸在胱硫醚β合成酶(CBS)的作用下形成胱硫醚，一部分在胱硫醚裂解酶的作用下形成半胱氨酸，最后生成丙酮酸、硫酸和水，此过程需维生素B6为辅酶及丝氨酸羟甲基转移酶，另一部分则生成同型丝氨酸。任何原因引起前两条代谢途径障碍时，升高的同型半胱氨酸在氨基酰-tRNA合成酶的作用下，生成Hcy硫内酯(HTL)，HTL是同型半胱氨酸在氨基酰-tRNA合成酶编辑或校正过程中形成的反应产物，属于一种环硫酯。人体99%的高半胱氨酸在肾脏代谢，70%经肾脏清除。

2 同型半胱氨酸(Hcy)与传统心脑血管疾病危险因素的相互关系

2.1Hcy与高血压 大量研究证明，高血压和高Hcy血症均是脑卒中的重要危险因素。一项以中国人的大样本队列研究发现，患者高血压或高Hcy的患者出现脑卒中的风险分别为血压和Hcy正常者的3.6倍和8.2倍，而血压和Hcy同时升高的患者心脑血管事件的风险显著增加至12.1倍。一般认为Hcy升高血压的机制包括：(1)高Hcy可通过氧化应激反应，产生活性氧中间代谢产物如氧自由基、羟自由基等，损伤血管内皮细胞，降低内皮细胞一氧化氮合酶的活性，引起一氧化氮等舒血管物质减少，导致血压升高。(2)高浓度Hcy还可过度积聚于内皮下，损伤血管基质，导致血管各蛋白比例失衡，血管重构，血管壁弹性减弱，引起血压升高。(3)高Hcy还可通过促进血管平滑肌的增殖分化，使动脉中层增厚，血管舒张功能减退。(4)Hcy的不断升高，使血管平滑肌内钙离子快速聚集，血管收缩，导致血压升高。

另一方面，也有研究证实血压变异性(BPV)与高血压的靶器官损害及心血管事件密切相关[3]。Mena的研究表明，具有更高BPV的高血压患者心血管事件发生率明显增加。在王利等的研究中发现，H型高血压患者BPV也有其特殊性，与非H型高血压患者相比，H型高血压患者血压变异性增加[4]。也有研究指出，与非H型高血压相比，H型高血压患者动态血压表现为非勺型及反勺型患者明显增多，进一步亚组分析结果显示，Hcy>20umol/L组反勺型血压明显高于Hcy<20umol/L,且晨峰血压明显增高。非勺型血压及反勺型血压是心脑血管事件的独立预测因素，而晨峰血压大小亦与脑血管事件密切相关。由上述分析可推测，H型高血压的治疗不仅应联合控制Hcy及血压水平，BVP及晨峰血压的控制同样具有显著临床意义。

2.2 高Hcy与吸烟 吸烟作为心脑血管疾病的独立危险因素已十分明确，而吸烟与Hcy的相互作用也初步为人们所了解。在郭炳炎等的研究中发现，吸烟可以使冠心病患者和健康者的血浆Hcy水平升高，且Hcy水平随吸烟指数的增高而升高[5]。近来一项关于吸烟与心绞痛患者血清Hcy水平相关性的研究结果显示，吸烟与Hcy血清水平(OR=1.092,CI:1.038-1.148,P<0.01)呈独立相关性，长期大量吸烟可增加Hcy水平，而戒烟在一定程度上可降低Hcy[6]。骆景光等的研究得到相同的结果。吸烟导致Hcy水平升高可能的机制包括香烟内的多种有害物质可降低蛋氨酸合成酶和四氢叶酸还原酶(MTHFR)的活性，从而影响Hcy的甲基化代谢途径，引起Hcy升高。吸烟导致的炎症反应可干扰肝脏对维生素B6的代谢，导致Hcy代谢的转硫途径受阻。也有文献报道吸烟患者MTHFR基因突变比例增高，提示吸烟可通过促进相关基因突变而影响Hcy代谢。吸烟与Hcy升高呈明显正相关性，但二者之间在致动脉粥样硬化及心脑血管疾病方面有无协同作用鲜有报道，故需在这方面做进一步的研究。

2.3Hcy与血脂、血糖 血脂、血糖作为心血管疾病危险因素已得到广泛认可，但同型半胱氨酸与血脂、血糖水平的相关性仍尚未完全清楚。杨少君等的研究显示，血脂及血糖(空腹)水平与Hcy水平密切相关[7]。王佳琪等在研究老年冠心病患者同型半胱氨酸水平与血脂相关性时发现，Hcy与LDL-C、LDL-C/HDL-C之间有显著相关性。另外，杨晓明在研究了降糖治疗对血浆Hcy水平影响时发现，糖尿病患者的Hcy水平升高，并且通过良好控制血糖，可以降低血浆Hcy浓度。由此可推测血糖升高或可引起血Hcy升高。王宪教授在高同型半胱氨酸小鼠模型中发现，高Hcy小鼠模型建立后4周，高同型半胱氨酸处理的脂肪细胞，对胰岛素的敏感性同样下降，并证实高Hcy致胰岛素抵抗作用是通过脂肪细胞因子抵抗素来实现的[8]。从基因角度，国内外文献也报道---基因纯合突变与糖尿病、高脂血症和冠脉硬化症的发生有关[9]。综上所述，对于合并糖尿病、高脂血症患者，降糖及调脂同时控制Hcy水平或可获得更好效果。

3 H型高血压的危害

有报道指出，高同型半胱氨酸血症患者可在原发性高血压基础上进一步增加心脑血管疾病发生风险，且表现出明显的协同作用。例如一项关于心血管疾病风险度的前瞻性研究结果显示，Hcy>9.74umol/L的人群与普通人群相比，发生心血管事件风险提高了2.3倍，Hcy>11.84umol/L的人群死亡风险增加了2.4倍[1]。Wald等发现，血浆Hcy水平每升高5umol/L，则冠状动脉疾病的危险度增加了33%，脑血管疾病的危险度增加了50%，外周血管疾病的危险度增加了60%[2]。由此可见高血压伴高同型半胱氨酸血症已成为继血糖、血脂、吸烟等传统危险因素外的一个重要心脑血管疾病危险因素。

4 H型高血压与心血管疾病的关系

4.1H型高血压与稳定型心绞痛 大量研究已证实H型高血压是冠心病的又一危险因素。在郑杨关于H型高血压与冠脉病变程度相关性的研究中可以看出，H型高血压组冠心病发病率高于非H型高血压组，且H型高血压组的冠心病患者病变支数更多，病变程度更重[10]。赵珺等关于Hcy与冠脉病变程度的相关性研究中同样发现，冠脉病变组和非冠脉病变组血浆Hcy水平分别是(17.64±3.85umol/L)和(11.93±2.18umol/L)，且双支和多支病变组显著高于非冠脉病变组，多支病变组显著高于单支病变组。表明Hcy与冠脉病变程度密切相关。动脉粥样硬化性疾病是冠状动脉粥样硬化性心脏病的病理基础。冠状动脉粥样硬化所致的血管结构的病理改变主要表现为内中膜增厚及斑块形成。动脉粥样硬化斑块形成是多因素作用的结果，发病原因如高血压、高血脂、吸烟等，而颈动脉内-中层增厚是全身动脉粥样硬化的早期特征，可作为反映全身动脉粥样硬化的可靠指标[11]。也有报道认为，颈动脉粥样硬化在脑梗死的发生、发展中起十分重要的作用[12]。一般认为Hcy致动脉粥样硬化可能的机制有：(1)自身氧化作用致内皮细胞损害；(2)影响平滑肌细胞的迁移及增殖；(3)诱导内皮小包表达血栓调节蛋白减少，促进血栓形成；(4)导致脂肪代谢紊乱，促进脂质沉积于动脉壁，使泡沫细胞增加，促进局部巨噬细胞的聚集，从而促进动脉硬化的发生。这些因素均提示Hcy同冠状动脉粥样硬化的发生之间存在密切联系。

4.2H型高血压与急性冠脉综合征 从安全宇等人关于高同型半胱氨酸高血压同不稳定型心绞痛的相关性研究报道中可以看到，H型高血压患者较非H型高血压组更易发生不稳定性心绞痛。急性冠脉综合征的病理基础为不稳定斑块的破裂导致血小板激活聚集，最终血栓形成引起急性心肌缺血。从病理生理角度看，粥样斑块的稳定性及凝血功能状态及血小板活性是急性冠脉综合征的重要发病环节。任春娟等发现，在H型高血压患者中，更多的出现动脉粥样软斑，而软斑致脑梗死的风险更高[13]。有研究表明，作为炎症反应敏感标志物的高敏C反应蛋白(Hs-CRP)与Hcy呈正相关，而高浓度CRP可直接参与局部和全身炎症反应，损害血管内皮细胞，促进糖化和脂化终产物修饰血管壁，引起管壁增厚和弹性下降，促进动脉粥样硬化的发生和发展。据祝腊香等人的研究，高敏C反应蛋白水平与动脉粥样硬化斑块性质相关，可评估斑块的稳定性[14]。综上可推测，Hcy与高血压可协同导致动脉硬化，而Hcy所引起的系统性炎症标志物高敏C反应蛋白的升高可促进斑块不稳定性的发生，可使心脑血管疾病的发生率增加。凝血功能状态异常及血小板活性增加虽不是心脑血管疾病的危险因素，但凝血功能异常及血小板活性在心脑血管疾病发病环节中却有重要作用。血栓前状态是机体可能发生血栓形成的状态，目前主要研究一致认为血栓前状态是血管内皮细胞损害、凝血功能紊乱、血液流变学改变的共同作用下形成[15-16]。陈默野[17]等研究发现，即便是单纯的原发性高血压患者，其血栓前状态标志物也高于健康体检者，而H型高血压患者与单纯高血压患者相比，前者又明显高于后者。而对于急性冠脉综合征患者来说，血小板活性具有更重要的地位。在刘时武关于H型高血压患者血小板活性的研究中发现，作为血小板活性程度和功能状态的指标TXB2和GMP140，H型高血压组患者两者水平明显高于单纯性原发性高血压组，表明H型高血压组相对于对照组血小板被明显激活[18]。这些研究发现有助于理解为什么H型高血压患者更易发生缺血性脑卒中，也为临床抗凝治疗提供了依据。H型高血压引起血栓前状态可能的机制有：1、高Hcy与高血压协同引起血管内皮损害，进而导致凝血功能失衡；2、Hcy通过刺激P38丝裂原活化蛋白磷酸化和增加细胞内Ca2+浓度，进一步激活细胞磷脂酶A2，活化的细胞磷脂酶A2能促进花生四烯酸释放，最终导致血小板聚集；3、Hcy能增加多种凝血因子的活性，促进血栓形成；4、Hcy对蛋白C系统有抑制作用。

5 H型高血压的防治

对于H型高血压早期，提倡低盐低脂饮食，定期检测血浆Hcy、血脂、血糖、血压。日常饮食方面，可多食新鲜蔬菜、水果，尽量减少富含蛋氨酸的食物摄入，减少油炒的烹饪方式对蔬菜叶酸及维生素的破坏。最后，对于叶酸缺乏地区，长期补充叶酸及B族维生素对于防治H型高血压及心脑血管疾病无疑意义重大。

对于需药物干预的H型高血压，已有大量研究证实，补充叶酸降低血浆Hcy水平，可使脑卒中风险下降18%，并使无卒中者卒中风险显著降低25%[19]。目前针对H型高血压的唯一大规模、随机、双盲、对照研究证明有效的药物是我国自主研发的依那普利叶酸片，其作用机制为同时降低血压及血浆Hcy水平，有研究表明，联合依那普利和叶酸治疗高血压较单用依那普利在血压控制及心脑血管事件发生率方面有更好的效果[20]。但也有报道显示，叶酸只对中-重度的高Hcy血症患者有效，对于轻度或正常Hcy患者予以叶酸降低Hcy是否有益还不明确[21]。另外，甲钴胺可降低血浆Hcy水平，改善急性脑梗死患者预后，而甜菜碱科减低蛋氨酸负荷的Hcy，且优于叶酸。但这些结果均缺少大规模临床研究证实，仍处于研究阶段。

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