肝纤维化的诊断研究进展

田志良，秦春宏

肝纤维化由许多慢性损伤引起，逐步发展为肝硬化、肝癌，俗称肝病三部曲。近年来研究[1]发现,干预肝纤维化的进程可以使得肝纤维化得到有效逆转，因此早期发现肝纤维化对于预防肝硬化、肝癌极为重要。目前，肝组织穿刺活检仍是诊断肝纤维化的标准方法[2]，但存在众多缺点：如为有创检查，存在并发症多、取样局限、难以动态监测、病人抵触、观察者水平等缺点，限制了肝脏活检在临床工作中的发展[3]。近年来，随着多种血清学检测指标的出现及影像技术的进步，各种无创性肝纤维化诊断方法用于临床，显著提高了肝纤维化的诊断率。现就近年来肝纤维化的诊断研究进展综述如下。

1 血清学指标的检测及血清数字模型

1.1 血清学指标的检测 考虑到肝脏活组织检查的局限性，必须引入一些可靠的非侵入性血清标志物来代替肝脏组织活检去诊断肝纤维化。理想的血清指标需具有肝脏特异性、可以自由获得、易于测量、不受炎症影响、不受排泄影响、能够识别纤维化阶段，并与纤维发生和纤维分解的动态变化相关联[4]。目前世界上常用的肝纤维化血清标志物分为直接和间接两种,即间接指标体现了肝脏功能的变化,而直接指标则表现出细胞外基质改变情况。前者包括血小板计数，凝血因子和转氨酶等；后者包括III型前胶原(PIIINP)、α-2巨球蛋白(α2M)、透明质酸(HA)、载脂蛋白A1、触珠蛋白、基质金属蛋白酶-1组织抑制剂(TIMP-1)等[5]，

1.2 肝纤维化血清数字模型 单一血清学指标评估肝纤维化具有一定的局限性，因此组合血清学指标的纤维化测定——肝纤维化数字模型应运而生。其数字模型主要有FibroTest、FibroSpectII、ELFG、Hepascore、Fibrometer等。FibroTest是通过检测血清中触珠蛋白、总胆红素(TBil)、α-2巨球蛋白、载脂蛋白A1和谷氨酰转肽酶(γ-GT)，结合患者的性别和年龄，并根据FT公式计算出FT值，该值可反应肝纤维化的进程，显著提高诊断的准确性[6]。也有文献报道，随着肝纤维化程度的加深，FT的检测准确率越高[7]。FibroSpectII诊断模型主要是检测α2巨球蛋白、金属蛋白酶抑制剂(TIMP1)和透明质酸(HA)[8]。有文献报道，FibroSpectII诊断模型在用于诊断慢性丙肝肝纤维化的实验中，工作特征曲线(ROC)的曲线下面积(AUC)0.879，可见其具有良好的诊断肝纤维化价值，同时文章还指出，如果结合谷草转氨酶(AST)/血小板比指数(APRI)，ROC曲线的AUC显著改善至0.931[9]。ELFG主要是检测血清中：HA、PIIINP和TIMP1[4]；Hepascore需要测量血清间接胆红素(IBil)、γGT活性、α-2巨球蛋白和HA水平[4]；而Fibrometer则需要检测血小板、凝血酶原时间(PT)指数、谷草转氨酶(AST)、α-2巨球蛋白、透明质酸(HA)和尿素[4]。肝纤维化血清数字模型在近几年得到空前的发展，甚至有作者提出肝纤维化数字模型在特定的条件下可以代替肝组织活检[10]。

2 超声技术

超声技术以其简单快捷、无创无损、无辐射、实时性和成本低等诸多特有优势，被许多研究者应用于评价肝纤维化的研究中，随着科技的发展，使得新技术可以在超声设备上实现，超声技术成为评价肝纤维化的研究热点。

2.1 普通彩超 传统超声通过观察肝脏形态学、结构及实质回声的变化，可用于肝纤维化的定性诊断，当然也可以通过观察门静脉系统的管径、胆囊壁厚度、脾脏大小及腹水情况来间接反映肝纤维化程度。但是，传统超声对肝纤维化诊断的观察指标存在较大的主观性，且缺乏特异性，因此不能单纯依靠传统超声来评估肝纤维化程度[11]。

2.2 超声瞬间弹性成像(Transientelastography，TE)TE技术主要是通过测定肝脏瞬时弹性图谱来测量肝脏硬度值(liverstiffnessmeasurement，LSM)，进而判断肝脏纤维化的程度。所以敏感程度与被检查的肝纤维化程度成正比，其肝纤维化越严重，检测的诊断率就越高，有文献报道TE拥有94.25%的准确率[12]，甚至有文献报道其准确率高于肝脏穿刺活检，可以明显减少肝脏穿刺，减轻患者的痛苦，而不影响肝纤维化的诊断，是目前最广泛用于评估肝纤维化的影像学方法[13]，同时被我国肝病学会指南推荐使用[14]。而Echosens公司研制的瞬时弹性成像系统(FibroScan)是最早用于临床的TE技术，检测慢性肝炎患者的肝脏硬度值和评估肝纤维化进展的有效性已得到临床实践的证实，且为各国相关临床指南所推荐[15]。而我国自主研发的第三代FibroTouch也已开始用于临床，并取得了较满意的效果[12]。有文献报道FibroTouch拥有和FibroScan相当的检测准确率[16]。当然，TE技术也有一定的制约因素，比如心衰、肋间隙过窄、肥胖、胆汁淤积、肝脏淤血、肝脏感染、肝萎缩、腹水、酗酒、进食等将影响TE技术对肝脏硬度的检测，进而导致该技术对肝纤维化分级判断的准确性降低[13,17]。

2.3 实时弹性成像(RealTimeElastography，RTE)RTE是准静态(压迫式)弹性成像技术，原理是检测外在压力(心脏搏动)使肝脏组织变形的程度，反应的是肝脏的相对硬度，RTE用自相关法收集目标区域内部不同部位的位移信号并进行整理，计算出肝脏组织的形变等级，再采用颜色编码的形式成像，以所得成像中颜色分布的差异体现被检测肝脏组织的硬度区别[18]。对比TE技术可以发现，RTE测量的是肝脏的相对硬度，因此不易受急性炎症的影响，并且能应用于合并有腹水的患者，因此RTE可弥补TE的部分不足，扩大弹性成像技术的使用范围[18]。然而RTE的成像技术主要依靠病人自身心脏跳动而产生弹性图像，因此合并有心脏病变的患者不宜使用，同时若患者的心脏搏动频率，也使得RTE的结果受到一定的影响。

2.4 超声脉冲辐射力成像(AcousticRadiationForceImpulseImaging，ARFI)ARFI是基于声辐射力脉冲激励组织内产生剪切波的振动性弹性成像技术，肝脏组织硬度越大，剪切波速度快；目前最常用于肝纤维化的检测与评估，同时也用于非酒精性脂肪肝病的评估、肿瘤良恶性(肝癌、乳腺癌、甲状腺癌等)的评估[11]。有文献报道，ARFI弹性成像可以预测不同等级的肝纤维化，且具有较高的敏感性和特异性(早期的纤维化，87%的敏感性和87%特异性)[19]。也有作者认为在评估肝纤维化方面，ARFI弹性成像比TE更准确可靠，能比较准确地反映组织硬度，且操作更为简单，稳定性和重复性都均较好[21]。然而ARFI也有不足之处，比如，对于高龄或身体条件欠佳的病人，成像结果及所测值的准确性存在较大的偏差；而且实践过程中易受腹腔气体、高脂肪含量、粗血管跳动等影响；受技术限制，ARFI的量程范围也较TE要小[21]，所以限制了ARFI的广泛应用。

2.5 超声剪切波弹性成像(ShearWaveElastography，SWE)SWE是一种基于剪切波技术的实时弹性成像，在临床中的应用范围较广，而更多的研究是用于肝脏纤维化的无创性定量评估。陈雪梅等[22]研究发现，单纯ARFI对于检测肝纤维化的水平要好于SWE，同时也发现ARFI、SWE联合诊断肝纤维化程度的价值较单独ARFI、SWE好。当在临床工作中，对于单用ARFI或SWE诊断肝纤维化结果不明确或对结果有所怀疑时，可以选择两者联合，以提高对肝纤维化诊断的正确率。

3 电子计算机断层扫描技术(computed tomography，CT)

CT只有当肝脏形态发生改变后才能诊断出肝纤维化，所以在早期诊断肝纤维化的应用中缺乏实用价值。但是随着CT技术的不断发展，近年来研究的CT灌注成像(CTPerfusion，CTP)通过实时了解肝脏血供，间接反应肝纤维化的程度[23]，在诊断肝纤维化的临床工作中的占有一定的地位。然而，电离辐射、对比剂的使用量、灌注参数设置的重叠限制CTP在肝病中应用[24]。随着超声技术的不断发展，CTP在诊断肝纤维化的应用中不断减少。

4 MRI技术磁共振成像技术(magnetic resonance imaging，MRI)

目前用于临床诊断肝纤维化的磁共振技术包括磁共振弹力成像(MRE)与扩散加权成像(DWI)，彭令荣[25]等通过对比两者在慢性乙型病毒性肝炎(CBH)纤维化程度分级的价值发现，MRE比DWI的准确度、敏感度、特异度及AUC更高。然而，MRE较超声弹性成像技术未表现出明显的准确性。

5 小 结

虽然各种无创性肝纤维化诊断手段发展迅速，并取得不错的研究成果，但是就目前而言，肝组织活检仍然是诊断肝纤维化的“金标准”。然而肝组织活检的局限性很明显，因此，灵活运用目前已经掌握的肝纤维化无创手段，明确肝组织穿刺活检指征，显得尤为重要。同时，在今后的临床工作中，需研究探索更先进的检测技术，提高肝纤维化的检测率，为早期阻断肝纤维化的进一步发展提供诊断依据。

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