1例甲基丙二酸血症救治体会

甲基丙二酸血（尿）症是儿童常见的代谢性疾病，为常染色体隐性遗传病，该病主要是由于甲基丙二酰辅酶A变位酶自身缺陷，或辅酶钴胺素（维生素B12）代谢异常所致[1]。临床常见以神经系统、血液系统损害为主，以溶血尿毒综合征起病的报道较少，很容易漏诊、误诊，以致于失去早期治疗时机，影响患儿预后[2]。现将1例以溶血尿毒综合征为主要表现的甲基丙二酸血（尿）症的诊断及治疗过程报道如下，希望能提高对该疾病的诊断治疗水平。

1 临床资料

患儿男，3月24天，体重5 kg，因“呕吐2天，发现血象异常半天”入院。院外查血常规：血红蛋白33 g/L，血小板69×109/L。患儿生后50天因“脑脊膜膨出”行手术治疗，入院前10余天前曾查血常规示血红蛋白84 g/L。个人史、家族史无明显异常。入院查体：T 38.0℃，P 160次/分，R 55次/分，WT 5 kg，BP 124/68 mmHg。发育落后，神志清楚，精神反应差，呼吸促，贫血貌，全身皮肤未见皮疹。前囟平软。睑结膜苍白，双侧瞳孔等大等圆，对光反射灵敏。口唇苍白。轻度三凹征，双肺呼吸音粗糙，未闻及干湿性罗音。心率160次/分，律齐，心音有力。腹软，肝脏右肋下约1 cm，剑突下约3 cm，质软，边缘锐，脾脏未触及，肠鸣音正常，甲床苍白。门诊查血常规：白细胞11.05×109/L，红细胞0.88×1012/L，血红蛋白28 g/L，血小板54×109/L，网织红细胞计数0.1243×1012/L。生化：钾7.6 mmol/L，尿素19.4 mmol/L，肌酐66 μmol/L，乳酸脱氢酶1 770 U/L。血气分析：pH 7.03，PO2100 mmHg，PCO210 mmHg，HCO33.0 mmol/L，钾6.9 mmol/L，乳酸15 mmol/L。凝血功能：凝血酶原时间48.3 s，部分凝血酶原时间62.7 s，纤维蛋白原0.63 s。肾脏彩超：双肾弥漫性病变。入院诊断：（1）溶血尿毒综合征 （2）溶血性贫血。入院后给予CPAP辅助通气减少呼吸做功、改善氧合；给予利尿、补钙促进钾排泄、减轻心脏毒性作用；给予碳酸氢钠纠正酸中毒；给予头孢他啶抗感染；洗涤红细胞输注纠正贫血；多巴胺、前列地尔持续泵入改善肾功能；大剂量免疫球蛋白免疫封闭治疗（1 g/kg，共2天）。经治疗，入院第二天，复查血钾恢复正常，代谢性酸中毒较前好转，但血红蛋白呈下降趋势，提示溶血在继续，且复查肝功：谷丙转氨酶1 137 U/L。征得家长同意行血液净化治疗。血液净化模式选择：血浆置换（共4次）及连续血液滤过，共计100个小时。血液净化结束后复查指标：血常规：血红蛋白107 g/L，血小板177×109/L。细胞形态：大致正常。生化：谷丙转氨酶59 U/L，乳酸脱氢酶559 U/L，羟丁酸脱氢酶487 U/L，肾功、血钾正常，胆红素正常。尿色由开始的茶色变为深黄色。停止血液净化治疗后，患儿尿量偏少，尿色加深，血压偏高，最高达160/90 mmHg。查肾功：尿素氮、肌酐呈进行性升高，尿素氮最高达23.2 mmol/L，肌酐最高达168 μmol/L，血常规出现三系下降：白细胞2.25×109/L，中性粒细胞计数0.93×109/L，血红蛋白62 g/L，血小板21×109/L。回顾患儿病史，溶血尿毒综合征诊断正确，治疗积极，方法得当，但在血液净化期间患儿病情明显好转，但停止血液净化后病情再次反复，是否存在没有发现的基础性疾病？结合患儿年龄小，生长发育落后，存在呕吐症状，入院后血气分析酸中毒明显，血常规存在三系减少，考虑先天性代谢性疾病不能排除，行血筛、尿筛均提示甲基丙二酸明显升高。证实患儿存在原发性疾病：甲基丙二酸血（尿）症。治疗上，补充维生素B12、L-肉碱，再次行血液净化治疗（40小时），后复查血常规示血红蛋白、血小板均较前升高，肾功能较前好转，患儿好转出院。

2 讨论

甲基丙二酸血症是小儿先天有机酸代谢异常中常见的疾病，为常染色体隐性遗传病。正常情况下，人体内的甲基丙二酸在甲基丙二酰辅酶A变位酶或维生素B12的作用下生成琥珀酸，参与三羧酸循环，而甲基丙二酸血症患者由于甲基丙二酰辅酶A变位酶缺陷或其辅酶钴胺素（维生素B12）的代谢障碍导致甲基丙二酸、丙酸、甲基枸橼酸等物质蓄积，琥珀酸脱氢酶活性下降，线粒体能量合成障碍，从而引起神经、肝脏、肾脏、血液等多器官损坏。

由于线粒体内能量代谢异常，无法形成正常的琥珀酰辅酶A进入三羧酸循环，因此引起肾功能损害[3-4]。另外，甲基丙二酸血症根据酶缺陷的不同分为7种亚型，甲基丙二酰辅酶A变位酶缺陷包括完全缺陷mut0型及有残存活性的mut-型，维生素B12代谢缺陷包括cblA、cblB、cblC、cblD、cblF五种亚型[5]，其中cblC、cblD、cblF为腺苷钴胺素和甲基钴胺素代谢障碍所致，其生化表型为甲基丙二酸合并同型半胱氨酸血症。在我国，甲基丙二酸血症合并同型半胱氨酸血症为主要临床表型，病因以cblC缺陷为主。同型半胱氨酸可自身氧化产生羟自由基、过氧化氢等自由基，损伤血管内皮[6]，并且可以引起血小板黏附性、聚集性增加，释放生长因子，激活凝血因子，抑制细胞表面血栓调节素的表达。而溶血尿毒综合征正是因为各种致病因素引起内皮细胞损伤、胶原暴露，激活了血小板在肾小球毛细血管内皮损伤处黏附及聚集，形成纤维素血栓沉积、微血管血栓形成，引起广泛肾内微血管血栓、肾脏循环障碍，出现肾功能受损，而红细胞通过病变部位时因受机械变形作用发生溶血性贫血，从而出现血小板减少、肾功能损坏、溶血性贫血。

治疗上，给予纠正酸中毒，补液促进酸性物质排出，限制蛋白质摄入，同时补充维生素B12、L-肉碱。近年来，血液净化已广泛应用于甲基丙二酸血症、溶血尿毒综合征的治疗，大大提高了其生存率。血浆置换及血液滤过能清除体内的炎性介质及毒素，改善内皮细胞功能、纠正电解质及酸碱平衡紊乱、重建机体的免疫系统，利于疾病恢复[7]。美国血浆置换学会推荐溶血尿毒综合征为一类血浆置换指征，因溶血尿毒综合征同时存在肾功能损害、液体负荷等情况，且甲基丙二酸血症多伴随酸碱平衡紊乱，因此血浆置换联合血液滤过不仅能清除致病因子、补充血浆因子，又能够清除炎性介质、改善酸碱平衡紊乱、滤出多余水分，保护脏器功能及内环境稳定[8]，本例患儿行血浆置换及血液滤过后病情明显好转，支持血液净化治疗有效。

对本患儿的诊断治疗体会如下：（1）先天性遗传代谢性疾病可以以溶血尿毒综合征起病，应对年龄小、起病早、存在生长发育异常、病史迁延难治的溶血尿毒综合征提高警惕，行遗传代谢病筛查排除代谢性疾病，甲基丙二酸血症合并同型半胱氨酸血症是可治性遗传代谢性疾病的一种，早期诊断并给予及时治疗能够提高患儿生活质量。（2）甲基丙二酸血症除常规给予纠正酸中毒及电解质紊乱、补充维生素B12、L-肉碱、限制蛋白等外，早期给予血液净化治疗能有效控制病情、改善预后。

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