中医药调节胰岛β细胞自噬的研究进展

林 育 王浩钰 黄嘉华 郑 昊 范穗强

（1广州中医药大学临床药理研究所，广东 广州 510006；2广州中医药大学第一临床医学院，广东 广州 510006；3广东药科大学附属第一医院中医科，广东 广州 510000）

国际糖尿病联盟 （International Diabetes Federation，IDF）2017年12月最新发布的数据显示，全球糖尿病患者已有4.25亿，相当于每11名成年人当中就有1人患糖尿病，同比1980年增加了近3倍，全球糖尿病防控形势严峻[1]。目前，糖尿病的主要治疗方法是通过减轻体重和加强运动锻炼以及配合相应的药物治疗，但通过这一些治疗途径并不能从根本上解决问题，而且治疗周期长，费用高昂，因此寻找新的糖尿病疗法显得尤为迫切。

1 胰岛β细胞与自噬

胰岛β细胞 （pancreatic β cell）又称胰岛B细胞，约占胰岛细胞总数的70%，位于胰岛中央部，为分泌胰岛素的细胞。胰岛β细胞的损伤是糖尿病发生发展的关键。自噬 （autophagy）是在细胞凋亡 （apoptosis）后又一个全新的生命科学研究角度。自噬是真核细胞一种高度保守的分解代谢通路，也是其特有的生命现象[2]。自噬是通过溶酶体将细胞内变形、损伤、衰老的细胞器和过度积聚的蛋白质消化、降解，来实现循环利用细胞内原料，更新各细胞器，最终实现维持细胞稳态、促进细胞生存的作用，是广泛存在于真核细胞中的防御和应激调控机制。自噬对维持胰岛β细胞细胞的正常功能起着重要作用[3]，胰岛β细胞内正常水平的自噬可维持胰岛β细胞稳态。正常情况下，胰岛β细胞自噬可清除自由基等代谢产物，维持胰岛β细胞正常的数量、结构和分泌等功能，相关研究表明[4]过度自噬会导致胰岛β细胞自噬性死亡而通过调节胰岛β细胞自噬可以有效应对内质网应激[5]。综上，调节胰岛β细胞的自噬水平对延缓糖尿病的发生发展有重要意义，有鉴于此，我们系统地梳理了目前中医药调节胰岛β细胞自噬的研究，以期为后续的中医药调节胰岛β细胞自噬科研工作提供参考。

2 调节胰岛β细胞自噬的中药复方

2.1 玉女煎 玉女煎为 《景岳全书》中治疗糖尿病名方，功能清热滋阴，临床上治疗2型糖尿病疗效颇佳。何才姑等[6-7]研究发现，自发性2型糖尿病大鼠 （GK大鼠）胰岛细胞中自噬基因Beclin和LC3表达升高，经玉女煎治疗后两者表达均下降，接近于正常大鼠的水平，玉女煎可能是通过降低GK大鼠胰岛细胞内自噬的活性，从而减少了其胰岛细胞的自噬性凋亡。

2.2 津力达颗粒 津力达颗粒主要由人参、丹参、黄精等药物组成，具有健脾运津之功效，同时具有保护胰岛细胞的功能[8-9]。孙颖等[10]研究发现T2DM大鼠胰岛β细胞功能降低，自噬相关蛋白 （Beclin-1，Atg7）表达下降，表明其功能受损机制可能与自噬水平受到抑制有关。给予津力达颗粒干预处理后，大鼠胰岛β细胞结构损伤减轻，自噬相关蛋白 （Beclin-1，Atg7）表达有所上调，而反映自噬缺陷的p62蛋白表达下降，表明胰岛功能恢复。提示津力达可能是通过提高胰岛细胞自噬水平进而减轻胰岛β细胞损伤。

2.3 通心络胶囊 通心络胶囊主要由人参、水蛭、赤芍等药物组成，前期研究表明其对胰岛β细胞的具有保护作用[11-12]。孙颖等[10]研究发现T2DM大鼠胰岛β细胞功能降低，自噬水平降低，表明其功能受损机制可能与自噬水平受到抑制有关。予通心络胶囊处理后，糖尿病大鼠胰岛β细胞结构损伤减轻，自噬相关蛋白 （Beclin-1，Atg7）表达有所上调，而反映自噬缺陷的p62蛋白表达下降，这均提示表明胰岛功能恢复。提示津力达可能是通过提高胰岛细胞自噬水平进而减轻胰岛β细胞损伤。

3 调节胰岛β细胞自噬的中药单体

3.1 小檗碱 小檗碱别名黄连素，为黄连的主要成分，具有清热解毒、抗炎抗菌等功用。胡亚耘等[13]在动物实验中发现，小檗碱对高糖或高脂诱导NIT-1细胞自噬有一定的促进作用，其机制可能与增加AMPK及其下游自噬相关TSC1、LC3-Ⅱ蛋白的表达有关。

3.2 杨梅花色苷 杨梅花色苷是从杨梅汁中提取出来的含有糖苷等多种化学成分的化合物，研究指出杨梅花色苷中的杨梅粗蛋白解肽具有降血糖活性[14]，可较强力地清除氧自由基，在控制范围下对胰岛细胞的INS-1细胞无明显毒性。用杨梅花色苷预处理INS-1细胞，可提高表达胰岛细胞抗氧化的能力，减少H2O2诱导细胞自噬的发生[15]，起到保护胰岛细胞的作用。

3.3 桑叶多糖 桑叶是桑科植物桑的干燥叶，明代医家李时珍在其论著中就有桑叶 “汁煎代茗，能止消渴”的相关论述。王婴等[16]研究发现桑叶多糖可以通过多靶点改善2型糖尿病大鼠糖尿病症状，其中包括调节2型大鼠胰岛β细胞的自噬作用，调控β细胞的损伤和凋亡，从而保护胰岛β细胞。

3.4 肉桂酸 肉桂酸，又名β-苯丙烯酸，是一种主要从肉桂皮或安息香中分离得到的有机酸。Zhao L等[17]发现肉桂酸含药血清可减少软脂酸诱导的NIT-1细胞脂质沉积，电镜观察下显示肉桂酸处理后的自噬小体的数量明显增加，Western blot结果显示其AMPK磷酸化，LC3Ⅱ增加，肉桂酸调节NIT-1细胞自噬水平的机制可能与激活AMPK有关。

3.5 山奈酚 Ritu Varshney等[18]的研究显示山奈酚能提高受棕榈酸刺激的RIN-5F细胞和小鼠胰岛细胞的活力和抗凋亡活性，其机制是山奈酚通过上调AMPK/mTOR途径激活自噬 （LC3-II蛋白表达增加以及p62表达下降）从而发挥其抗脂毒性的β细胞保护作用。

3.6 韩国红参提取物 Lim SW等[19]研究表明韩国红参提取物可以降低胰岛β细胞中自噬体的形成并且减弱溶酶体的降解，减少氧化应激和自噬泡，起到减轻胰岛细胞功能的障碍，增强胰岛β细胞活力和促进胰岛素的分泌。

4 小结与展望

胰岛β细胞损伤是糖尿病发生发展的重要机制，各种因素导致的胰岛β细胞自噬功能失调会使胰岛β细胞的正常功能受损，调节胰岛β细胞自噬保持正常水平不仅可以保护胰岛β细胞功能，同时可以延缓糖尿病的发生发展，因此，调节胰岛β细胞自噬成为治疗糖尿病新的突破口。到目前为止，胰岛β细胞自噬在中医药领域的研究还十分有限，亦存在以下几个问题： （1）目前的研究多局限于发现某些中药单体或中药复方对于胰岛β细胞自噬的影响，但对于药物如何调节其自噬的机制探讨不够深入，后续可从分子生物学等角度切入，进一步开展深入研究； （2）鉴于自噬存在着 “双刃剑”的作用，中药复方和中药单体是否存在双向调节作用，值得进一步深究； （3）针对调节胰岛β细胞自噬的中医药研究，当前还停留在基础研究层面上，日后还需要在糖尿病的临床研究上进行更多尝试和验证；总结现在已有研究，中医药调节β细胞自噬具有多靶点、多环节的特点，从其中进一步筛选出能够调节β细胞自噬的有效成分，探讨其作用机制，进而寻找新的糖尿病治疗药物，意义重大且具有广阔的前景。

[1]International Diabetes Federation.IDF DIABETES ATLAS(2017)[S].http://www.diabetesatlas.org/resources/2017-atlas.html.

[2]赵娜娜.自噬对糖尿病及其慢性并发症的影响[J].山东医学高等专科学校学报，2017，1(39)：63-67.

[3]Fujitani Y，Kawamori R，Watada H.The role of autophagy in pancreatic β-cell and diabetes[J].Autophagy，2009，5(2):280-282.

[4]朱丽波，李艳波.一把双刃剑-自噬对糖尿病和胰岛β细胞的影响[J].中国糖尿病杂志，2013，21(3):200-203.

[5]Bachar-Wikstrom E，Wikstrom JD，Ariav Y，et al.Stimulation of autophagy improves endoplasmic reticulum stress-induced diabetes[J].Diabetes，2013，62(4):1227-37.

[6]何才姑，钱长晖，黄玉梅，等.玉女煎对GK大鼠胰岛自噬基因Beclin表达的影响[J].福建中医药大学学报，2012，22（2）：32-35.

[7]何才姑，钱长晖，黄玉梅，等.玉女煎对GK大鼠胰腺及肾脏自噬基因LC3 表达的影响[J].福建中医药大学学报，2014，24（1）：11-14.

[8]张喜芬，杨立波，孙利，等.津力达颗粒治疗2型糖尿病随机双盲临床研究[J].疑难病杂志，2013，12(5):351-353.

[9]金鑫，张彦芬，秘尧，等.津力达对高脂诱导的胰岛素抵抗ApoE-/-小鼠骨骼肌胆固醇相关基因的影响 [J].中国药理学通报，2014，30(11):1600-1604.

[10]孙颖，金鑫，郭勇英，等.津力达颗粒联合通心络胶囊对2型糖尿病大鼠胰腺组织自噬的影响[J].中国实验方剂学杂志，2015，21(23):92-96.

[11]黄晓忠，刘晓颖，余细勇，等.通心络对高血压、高血糖合并高胆固醇血症大鼠的治疗作用[J].中国中药杂志，2011，36(2):224-227.

[12]庞洁.“运脾津、通脾络”治疗消渴(2型糖尿病)理论及实验研究[D].南京:南京中医药大学，2014.

[13]胡亚耘.小檗碱对高糖高脂诱导的NIT-1胰岛β细胞胰岛素分泌和自噬的影响[D].武汉：华中科技大学，2012.

[14]张一帆.杨梅粗蛋白酶解肽及杨梅花色苷的活性研究[D].海口：海南大学，2015.

[15]张波.杨梅花色苷对胰岛细胞氧化应激损伤的保护作用及其机制探讨[D].杭州：浙江大学，2010.

[16]王婴.桑叶活性部位对2型糖尿病microRNA调控效应研究[D].广州：广州中医药大学，2017.

[17]Zhao L，Jiang S J，LU F E，et al.Effects of berberine and cinnamic acid on palmitic acid-induced intracellular triglyceride accumulation in NIT-1 pancreatic β cells[J].Chin J Integr Med，2014，14(9):1-9.

[18]Ritu Varshney，Sumeet Gupta，Partha Roy.Cytoprotective effect of kaempferol against palmitic acid-induced pancreatic β-cell death through modulation of autophagy via AMPK/mTOR signaling pathway[J].Molecular and Cellular Endocrinology， 2017，448(17):1-20.

[19]Lim SW，Jin，Luo K，et al.Ginseng extract reduces tacrolimus-induced oxidative stress by modulating autophagy in pancreatic beta cells[J].Lab Invest，2017，97(11):1271-1281.