血清半乳糖凝集素-3与急性冠状动脉综合征关系研究进展

李艳萍 王晨霞

急性冠状动脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）是心肌急性缺血、缺氧、坏死的一组临床综合征，其主要由动脉粥样斑块不稳定性下降、破裂和（或）糜烂引起冠状动脉内血栓形成而导致，是冠心病中最为严重的类型［1］。临床上根据胸痛时心电图表现分为：ST抬高型ACS及非ST抬高型ACS，前者主要为ST段抬高型心肌梗死（ST elevation myocardial infarction，STEMI），后者主要包括非ST段抬高型心肌梗死（non-ST elevation myocardial infarction，NSTEMI）和不稳定型心绞痛（unstable angina，UA）［2］。 近年来，生物标志物已经成为ACS诊断、危险分层及预后不可或缺的工具，为了能够更早的预测疾病的发生，越来越多的生物标志物开始活跃于人们的视野。因此，确定可靠的生物标志物可为协助ACS危险分层和提高患者预后提供一定的价值。近期研究发现，血清半乳糖凝集素-3（Galectin-3）可作为预测ACS较为有前景的指标之一。本文就近年来Galectin-3与ACS的相关性进行分析讨论。

1.血清半乳糖凝集素-3

Galectin是一种β-半乳糖苷凝集素，根据化学结构，可分为3种类型：原型，嵌合体型和串联型。在迄今为止确定的15个Galectins中，Galectin-3是唯一的嵌合体类型，其通常表达于多种细胞类型，如内皮细胞、上皮细胞、活化的小胶质细胞、炎症细胞（主要是巨噬细胞）和各种组织器官，包括脾脏、胃、结肠、肝脏、肾脏、心脏、子宫、卵巢和胰腺等［3］。 Galectin-3具有调节细胞粘附、凋亡、分化和迁移等许多潜在的功能［4］。作为一种多功能蛋白，Galectin-3涉及不同的生理和病理过程，参与了多种急慢性疾病的发生发展，尤其在细胞生长、血管生成、癌症发生和触发急性炎症方面起关键作用。在某些慢性疾病，如自身免疫性疾病、动脉粥样硬化、心力衰竭、糖尿病、伤口修复等疾病的发展过程中也均有参与［5］。近期发现，Galectin-3可结合CD98促进巨噬细胞激活，活化的巨噬细胞分泌纤维化细胞因子，刺激肌成纤维细胞的转化，最终参与不良心脏重构和心肌纤维化［6］。

目前，国内外关于Galectin-3的检测方法有多种，例如：酶联免疫吸附法（ELISA检测法）、时间分辨免疫荧光法、化学发光法等，最常用的是BG Medicine公司生产的ELISA试剂盒检测Galectin-3的浓度。

2.血清半乳糖凝集素-3可促进动脉粥样硬化发展

炎症活动与血管内皮上局部蛋白水解、斑块破裂、血栓形成均有关。巨噬细胞吞噬低密度脂蛋白形成泡沫细胞，后者可在内膜重塑和动脉粥样硬化斑块形成中发挥重要作用。炎症可诱导巨噬细胞和血管平滑肌细胞凋亡和坏死，形成斑点状或颗粒状钙沉积物（微钙化），后可转为片状、层状均质钙沉积物（大钙化）。有关报道显示斑块钙化是加速冠状动脉硬化进展的标志，可导致保护纤维帽变弱，最终形成动脉粥样硬化。MacKinnon等［7］发现，在具有动脉粥样硬化的小鼠模型中，缺乏Galectin-3组的小鼠内皮下几乎没有动脉斑块形成，且Galectin-3抑制剂柑橘果胶可减少斑块在小鼠内皮下沉积。Madrigal等［8］分析了158例颈动脉粥样硬化患者和115例健康对照组的Galectin-3水平发现，颈动脉粥样硬化患者的 Galectin-3 水平［SD=14.3（10.7，16.9）μg/L］高于对照组［SD=10.4（8.6，12.5）μg/L］，ROC曲线分析显示Galectin-3水平是颈动脉粥样硬化存在的独立预测因子（AUC=0.70，95%CI=0.64 ～0.76，P＜0.001）。

3.血清半乳糖凝集素-3与冠状动脉综合征

（1）血清半乳糖凝集素-3与冠状动脉疾病评分之间的相关性 Aksan等［9］利用Gensini评分评估ACS的严重程度，在相关分析中，Galectin-3与Gensini评分（r=0.715，P＜0.001），与血管病变支数（r=0.752，P＜0.001），Galectin-3与超敏 C-反应蛋白（hs-CRP）水平之间（r=0.607，P＜0.001）。此外，多变量Logistic回归分析显示，Galectin-3水平是 ACS的预测因子（OR=3.933，95%CI：2.395 ～6.457，P＜0.001）。 施冰等［10］利用 Grace评分评估 ACS患者的危险分层，将117例ACS患者分为 Galectin-3≥17.8μg/L（8例）和Galectin-3＜17.8μg/L（109例）两组，两组患者Grace评分，差异无统计学意义（Z=-1.561，P=0.119）。将总182例患者分为Galectin-3＜17.8μg/L（172例）和Galectin-3≥17.8μg/L（10例），两组患者的Grace评分差异无统计学意义（Z=-1.510，P=0.131），且 Galectin-3 水平与 Grace评分间无显著相关。Roberto等［11］对270例急性心肌梗死（acutemyocardial infarction，AMI）患者进行6个月的随访，旨在研究Galectin-3与SYNTAX评分之间的相关性，发现当SYNTAX＜14 时，Galectin-3水平波动于［SD=8.6（7.2，10.0）μg/L］之间，当SYNTA≥14时，Galectin-3水平波动于［SD=8.45（7.2，9.7）μg/L，P=0.058］，Galectin-3 与 SYNTAX评分之间无显著相关。Gensini评分与Galectin-3之间的相关性提示，Galectin-3可预测冠状动脉疾病的严重程度，且可能成为识别高危ACS患者的辅助工具，这在早期识别高危NSTEMI患者中尤为重要。因此，Galectin-3有望成为评估ACS患者冠状动脉病变严重程度的指标之一。

（2）血清半乳糖凝集素-3可为UA的危险分层提供依据刘蕾［12］等纳入了50例UA患者、40例稳定性心绞痛（SA）患者及同期40例健康对照组分析发现，UA组患者较SA组及正常组Galectin-3水平显著升高，ROC曲线分析其对UA的诊断价值，当AUC=0.881时，Galectin-3对于 UA诊断有较高的诊断价值，能为UA的危险分层提供依据。张晓辉等［13］研究表明，UA组Galectin-3水平显著高于SA组（P＜0.05），ROC曲线分析显示，Galectin-3取值为5.87μg/L时敏感性为91.3%，特异性为92.0%。Galectin-3对UA患者的诊断有重要的意义，但仍需在更多的前瞻性研究证实。

（3）血清半乳糖凝集素-3在AMI中有较好的诊断价值Gucuk 等［14］研究19 例 ACS 患者，12 例 NSTEMI，7 例 STEMI。所有患者均行冠状动脉造影。接受经皮冠状动脉介入治疗（n=10）或手术（n=7）的17例患者，其余2例接受保守治疗。与对照组相比，ACS患者Galectin-3水平的中位数显着升高。ROC曲线分析显示当Galectin-3值≥0.68μg/L时，预测ACS的敏感性为68%、特异性为69%（OR=0.74，95%CI：0.57 ～0.90，P=0.01），且 Galectin-3 与白细胞计数（r=0.381，P=0.02）之间存在一定的相关性。 Winter等［15］招募了102例早发MI患者，发现早发MI患者的Galectin-3水平显着升高［（2 552 ±1 992）vs.（1 666 ±829）ng/L，P＜0.001］，Galectin-3是早期 MI的独立危险因素（OR=2.03，95%CI：1.30 ～3.19，P＜0.001）。 Melvin 等［16］共纳入 160 例患者［（STEMI）n=64；（NSTEMI、UA）n=38；慢性稳定型心绞痛、微循环型心绞痛n=58例］。发现STEMI中Galectin-3水平的中位数显著高于NSTEMI患者及对照组（P均 ＜0.005）。随访6个月发现，Galectin-3可作为ACS不良事件的预测因子，（AUC=0.50，95%CI：0.37 ～0.64；）当 Galectin-3=11.02μg/L时，灵敏度56.3%；特异性55.3%。

4.血清半乳糖凝集素-3可良好的预测冠状动脉综合征预后

Lisowskaet等［17］报道了Galectin-3预测AMI后患者中期随访的死亡率，研究人群包括143例STEMI，90例 NSTEMI，100例稳定心绞痛和100例健康对照者；AMI组中位随访时间为2～8年。多因素回归分析显示，Galectin-3＞8.7μg/L可预测 AMI后的全因死亡率（OR=7.92，95%CI：1.75 ～35.8，P=0.007）。且入院后24h内Galectin-3水平与ACS患者3年内的死亡率相关。在Szadkowska［等18］研究，共纳入145例AMI患者，随访6个月，发现Galectin-3水平高于中位数的患者再次MI发生率显著升高，随访期间共发生9例（6.2%）再梗死（1例致命性MI，8例非致死性MI）。ROC曲线分析显示当Galectin-3=18.1μg/L时，预测再次MI的敏感度77.8%，特异度87.1%（AUC=0.86，95%CI：0.79 ～0.91，P=0.0001）。在一项有关STEMI患者的大型试验中，O′Donhogue等［19］报道，通过测定Galectin-3的水平变化可预测30天内发生心血管死亡或心力衰竭的风险（OR=1.50，95%CI：1.24～1.82；P＜0.001）。 Lok等［20］选取了 209 例 ACS后心力衰竭的患者，平均随访（8.7±1）年。发现hs-CRP的AUC=0.66，Galectin-3=0.68和肌钙蛋白（hs-Tn T） =0.68（均P＜0.01）。 在多变量分析中 Galectin-3（HR=1.30，95%CI：1.10 ～1.53P=0.002）、hs-CRP（HR=1.38，95%CI：1.15 ～1.67，P=0.001）和 hs-Tn T（HR=1.27，95%CI：1.06 ～1.53，P=0.008）与死亡率均独立相关。在ACS后慢性心力衰竭患者中，Galectin-3、hs-CRP和hs-Tn T是预测长期死亡率的预测指标。Galectin-3、hs-CRP和hs-Tn T反映ACS后相关但不同的致病途径，Galectin-3、hs-CRP是炎症和纤维化的标志物，而hs-Tn T是心肌坏死的标志物。因此，将三种生物标志物联合起来协助ACS的早期诊断，可能达到更好的诊断及预后价值。

综上所述，Galectin-3在ACS病理生理学中的确切作用目前尚不清楚，通过上述列举的研究发现，Galectin-3有望成为ACS早期诊断的指标之一，若联合其他炎性指标可能诊断价值更高。Galectin-3可为ACS预后的预测提供强有力的证据，但仍需要更多的实验研究Galectin-3在ACS中的作用机制，以协助ACS的早期诊断及预后评估。通过抑制Galectin-3有望成为治疗ACS的靶点，Calvier等［21］发现，橘柑果胶可与Galectin-3的糖识别结构域结合降低Galectin-3的活性，减少I型胶原纤维的形成；参穹葡萄糖注射液可降低Galectin-3的表达，使心肌组织I、Ⅲ型胶原纤维合成减少，起到抗心肌组织纤维化的作用［22］；阿托伐他汀钙片可能会抑制Galectin-3的表达，减少血管紧张素II受体水平，延缓心力衰竭的发生［23］。