人布氏杆菌病的治疗研究进展※

王栋才 赵新芳 白贺霞*

（石河子大学医学院第一附属医院中医二科，新疆 石河子 832006）

人布氏杆菌病是由布鲁氏杆菌所引起的一种动物源性传染病，其传染源是患病的羊、牛等，主要通过职业性或环境接触病畜或其产品而发病，也可通过吸入含有布鲁氏杆菌的气溶胶[1]感染发病。病原体侵入人体后能引起全身多个系统的损害，临床表现主要为发热、头痛、体重下降、多汗、乏力、全身不适、关节、肌肉疼痛和肝脾及淋巴结肿大等，病程在半年之内称为急性期，超过半年者称为慢性期，也有部分患者不出现急性期表现而直接进入亚急性期或慢性期[2]。

1 人布氏杆菌病的流行病学特点及发病机制

人布氏杆菌病全年均可发病，以春末夏初发病较常见，世界各地均有发病，以农牧养殖地区多发，在我国如新疆、内蒙古、青海、宁夏、西藏、陕西、吉林等地发病率较高，其他非牧区省市也有该病散发情况。80年代之前该病多呈大规模爆发流行趋势，而今却逐渐转为分散式、点状式的流行形式。近年来，布氏杆菌病的发病率在我国有回升趋势，本病在农村及城市中的发生率逐年上升，全球每年有约50多万人感染布鲁菌病，在2013年法定传染病发病情况总结中，布氏杆菌病报告发病数位居第6位[3]，布氏杆菌病本身的死亡率不高，但并发症的死亡率很高。常见的并发症有神经血管、肌肉、骨关节、泌尿生殖系统、内分泌系统等病变，也可合并罕见的并发症，如合并心内膜炎致急性心肌梗死、脑栓塞、甲状腺危象、热性惊厥及脑梗死等，或者损伤骨髓、运动功能障碍，严重影响患者身心健康和生活质量[4]。人布氏杆菌病的发病机制复杂，目前尚无明确的定义，大部分学者认为是自身免疫、变态反应、内分泌紊乱、免疫抑制以及免疫耐受因素作用的结果[5]；还有一部分学者认为可能是被感染的单核、淋巴细胞能抵抗细胞的凋亡，使得被感染细胞生存时间延长，从而增加感染的机会[6]。研究表明布鲁菌属细胞内寄生的病原微生物，首先侵入专职的吞噬细胞，如巨噬细胞、树突状细胞等，并能在吞噬细胞中存活并生长繁殖，提示该菌具有逃逸吞噬细胞的吞噬杀灭功能和抑制细胞凋亡和细胞免疫的机制，从而引起长期的慢性感染[7]；也有研究表明布氏杆菌病的发生发展过程可表现出菌血症、败血症和毒血症，细胞毒性T淋巴细胞和小胶质细胞的活化，参与了本病的免疫病理机制，布氏杆菌的脂多糖和细菌本身可能导致人体的过敏，从而引发全身变态反应，累及多组织、多脏器和多系统[8]。总之，人布氏杆菌病发病机制复杂，很难根治，且易复发，并发症多，因此，探讨和研究出能够预防及治疗布氏杆菌病的新方法及新药物具有重要意义。

2 目前人布氏杆菌病的治疗手段

2.1 抗菌药物治疗 人布氏杆菌病的抗菌药物治疗原则为早期、规范、足量、联合。该病以抗菌治疗为主要措施，由于本病是由细胞内菌引起的慢性肉芽肿感染，治疗需选择能够渗透到巨噬细胞内，而且在细胞内酸性环境下能发挥作用的药物，可选用四环素类、利福霉素类、氨基糖苷类、喹诺酮类及头孢类等。布氏杆菌主要在人体网状内皮系统的细胞内繁殖，抗菌药物与抗体不易进入细胞，治疗上常采用抗生素的联合、长程或多疗程。国外研究证实四环素类是治疗布氏杆菌疾病最有效的药物，这些药物廉价、易购、副作用小，且适合于任何年龄段[9]。国外Karabay研究[10]表明，多西环素-氧氟沙星治疗布氏杆菌效果满意。国内王海波[11]的研究提示复方甘草酸苷、左氧氟沙星、多西环素三药联合应用治疗慢性布氏杆菌病疗效确切，不良反应发生率低，是治疗慢性布氏杆菌病的有效治疗方案。路慎国[12]的研究表明对于布氏杆菌感染者，使用多西环素联合复方甘草酸苷开展联合治疗，临床效果显著，安全性强，值得进一步推广。邓莉莉[13]研究证实利福平联合多西环素治疗布氏杆菌病，二者有协同作用，能够明显改善患者临床症状，具有临床诊疗价值。最近的布病抗生素治疗的Meta分析提示：双抗治疗的基础上再增加一种抗生素可以提高治疗效果，不良反应率没有明显升高[14]。抗菌药物是治疗该病的首选，但易耐药，不易根治，复发率高，不良反应多。

2.2 手术治疗 人布氏杆菌病并发症多，布氏杆菌性脊柱炎是常见的并发症，是人体脊柱感染布氏杆菌后主要以椎间盘炎性病变、椎体破坏及脓肿形成为主要表现的特异性感染[15]。多数情况下可采取正规保守治疗使之治愈[16]。但对于正规保守治疗效果不佳、存在明显腰椎不稳及神经压迫症状、腰痛剧烈的患者，可以考虑手术治疗，目的在于清除病灶、减压椎管、矫正畸形及恢复脊柱稳定性、缓解疼痛，促进患者早日康复[17]。国内苏胜杰等[18]的回顾性研究结果表明，在严格把握手术适应证的前提下，采用手术治疗腰椎布鲁杆菌性脊柱炎可获得满意的效果，能够达到彻底清除病灶及稳定脊柱的目的，手术时间、术中出血及其术后相关并发症的发生率较低。郎益宝等[19]回顾性分析了23例脊柱布氏杆菌病患者的病例资料，最终得出结论：大多数患者经药物保守治疗可获得满意效果，伴有脓肿形成压迫神经或脊髓压迫者经积极手术治疗，也可获得满意效果。进行手术清除病灶与使用内固定材料在保守治疗无效的布氏杆菌性脊柱炎上已基本达成共识，但需要严格把握手术适应证。

2.3 中医中药治疗 抗菌药物对人布氏杆菌病急性期有明确的疗效，但不能抑制其复发，对亚急性期、慢性期、合并有并发症的患者治疗效果欠佳。人布氏杆菌病在中医学中属“湿温”“疫病”“虚损”“痹证”等范畴，为机体感受外邪，风、寒、湿、疫疠之邪入侵，初期表现为外感症状，久而不愈，外邪迁延，耗伤正气，引起发热、关节痛及其他相关症状缠绵难愈。主要治则为祛邪和扶正，急性期以祛邪为主，兼以扶正，慢性期以扶正为主，兼以祛邪，三因制宜，辨证论治。如信彦才[20]认为对于该病的辨证论治正如《伤寒论》所说“观其脉证，知犯何逆，随证治之”，他采用这种思路治疗300例布氏杆菌病患者，进行了疗效观察分析，得出通过规范化中西药联合治疗有效率可达100%，部分患者服中药依存性差，治疗效果不如中西医结合治疗患者，这说明中西医结合治疗布病优于单纯西药治疗，表明中西医结合是治疗布氏杆菌病行之有效的方法。樊永贞[21]采用抗菌药物联合中药八珍丸加减治疗慢性布病，治愈率显著高于纯西医疗法，对解决慢性布病治疗的难题，提高慢性布病患者的临床疗效，有一定的实用推广价值。赵振霞[22]在常规西医治疗基础上加用小柴胡汤加减辨证治疗15例布病患者，与常规西医治疗组进行比较，得出结论是小柴胡汤加减联合西药治疗布氏杆菌病疗效肯定。据刘红霞[23]报道，经典方剂升阳散火汤可以治疗布氏杆菌病所致的慢性发热。诸多研究表明中西医联合治疗人布氏杆菌病疗效确切，可明显改善机体免疫、微循环，抑制过敏介质及炎性介质的释放，并且具有明显的止痛作用，但缺乏大样本、多中心、高质量的RCT证据。

2.4 中医特色治疗 大部分人布氏杆菌病患者经抗菌治疗、中医中药治疗都能治愈，但当布氏杆菌病失治、误治，转为慢性期，并发肌肉、关节等部位疼痛。布病并发肌肉、关节疼痛时属瘀血内阻、气机不畅、经络不通，属于中医学“痹证”的范畴，可以给予具有活血化瘀、舒经活络、调畅气机、通经止痛等作用的刮痧、拔罐、针灸、溻渍疗法等中医特色治疗。王金梅[24]研究表明刮痧走罐疗法对布病并发的后背窒息样疼痛有显著疗效，并且见效快，操作简单，无毒副作用，无痛苦，患者易于接受。因此该治疗方法值得在临床上推广应用。赵越洋等[25]对32例布病并发关节积液的患者采用火针治疗，治愈率87.5%，有效率100%，结果满意，值得推广使用。张雪英等[26]采用辨证选穴、辨证选法的方法治疗布病并发骨关节疼痛患者，如对于辨证为气血不足、正虚邪恋的患者使用穴位注射黄芪注射液以扶正祛邪，益气养血，对于肝肾心脾失调的患者应用毫针疗法滋补肝肾，调理心脾，对于瘀血阻络者应用华佗夹脊火针点刺法活血化瘀、通络止痛。中医特色治疗人布氏杆菌病具有一定优势。

2.5 其他治疗 由于人布氏杆菌病病程长，患者因长期发热、肌肉疼痛、骨关节疼痛等，处于慢性消耗状态之中，在临床诊治过程中营养支持治疗也不容忽视，如给予氨基酸注射液、维生素B、维生素 C等对症支持治疗，有助于患者康复及恢复体能[27]。据临床观察报道[28-29]，慢性布病患者中蒙药联合能发挥长期实践经验的特长，明显改善症状，缩短疗程，减少布病的复发率，提高治愈率，增强人体免疫力。另外改变饮食习惯、加强功能锻炼也有助于布病慢性期的恢复。

以上两个国家的案例表明，在有些国家，虽有地震区划，但往往采取的指标不同，或给与的定义不同，要通过概念内涵的转换方可采用。

3 总结与展望

目前我国布病疫情形势严峻，发病率逐年上升，已成为重要的公共卫生问题之一[30]。布病治疗过程中易出现耐药现象，很难根治，且易复发。研究证实中医中药及中医特色疗法对布病治疗有确切的疗效，但大多研究为临床观察及回顾性的病例分析，缺乏高质量的RCT及多中心、大样本的研究。因此，临床医生和药学人员应该加大中医中药及中医特色疗法治疗布病的研究力度，为中医药及中医特色疗法治疗布病提供科学依据。从而提高治疗成功率，降低布病复发率，减少并发症发生率，缩短治疗周期，减少不良反应。