肠黏膜机械屏障与肠易激综合征的关系※

刘 涛 刘 霞 张 驰 曹佳男 刘迈兰 张国山 常小荣

（湖南中医药大学针灸推拿学院，湖南 长沙 410007）

近年来，随着经济不断发展，人们生活作息、饮食习惯也发生改变，长期高强度压力工作、熬夜、不健康不规律饮食，导致肠易激综合征（irritable bowel syndrome，IBS）发病率与日俱增。IBS患者症状主要表现为腹痛、腹泻、排便功能紊乱，排便往往不受主观控制，极大程度限制了患者的日常生活。研究表明，其发病机制与肠黏膜屏障[1]、胃肠动力[2]、内脏敏感性[3]、脑-肠-菌轴[4]等有关。肠黏膜是机体与外界环境进行物质交换的重要场所，也是病原菌、毒素等有害物质入侵机体的重要门户。肠黏膜屏障能有效地阻挡有害物质侵入机体，从而维护肠道正常生理功能，其主要由肠黏膜机械屏障、肠黏膜化学屏障、肠黏膜生物屏障、肠黏膜免疫屏障构成，屏障间可以通过各种细胞因子、免疫因子、生物化学物质等相互调节，维持肠道内环境在一个相对稳定的状态。但其中最为重要的是肠黏膜机械屏障，它不仅能够阻挡病原菌、内毒素等有害物质侵入，还能够维持其它屏障的功能。肠黏膜机械屏障主要由肠黏膜上皮细胞、黏液层、紧密连接结构共同构成。

1 肠黏膜上皮细胞

肠黏膜上皮细胞主要有吸收细胞、杯状细胞、内分泌细胞、潘氏细胞、干细胞等，其中吸收细胞占得比例最大，为20μm高柱状，位于肠腔面的微绒毛，能够吸收肠道内的营养物质，还参与分泌性IgA的形成。sIgA与抗原（antigen，Ag）特异性结合，从而阻止抗原粘附和穿过上皮结构，防止免疫反应的发生。散在分布于吸收细胞之间的杯状细胞（Goblet cells，GC） 是由肠道隐窝基底部的多功能干细胞分化而来，可分泌黏蛋白、三叶肽以及蛋白等[5]，共同构成肠道的黏液层，可润滑肠道，防止细菌粘附，保护上皮[6]。研究证明[7]，GC分泌的黏蛋白与强黏附力可以修复受损的肠黏膜屏障，在肠黏膜屏障功能重建中起到至关重要的作用。GC还可将小肠腔的抗原呈递给小肠固有层CD103+的树突状细胞，参与肠道免疫[8]。作为小肠腺特征性的椎体形潘氏细胞（Paneth cells，PCs）来源于肠干细胞，位于小肠隐窝的基底部，在微生物刺激下，可分泌α-防御素与溶菌酶在内的多种抗微生物肽 (antimicrobial peptides，AMPs)[9]，是机体应用最广的宿主防御效应分子，对革兰氏阴性细菌与革兰氏阳性细菌、真菌等具有抗菌活性[10]。PCs分泌的AMPs主要有以下两个功能：隔离细菌，抵御肠道病原菌的侵袭；参与肠道微生物菌落的组成。PCs功能异常，会引起肠道共生菌紊乱，可致使细菌向无菌的器官移位。细菌移位（bacterial translocation，BT）正是许多感染性、炎症性疾病发生的病理基础[11]。溶菌酶是首个发现表达于PCs的AMPs，其后引起研究者重点关注PCs的宿主防御功能。其中α-防御素是由吞噬细胞及多种肠黏膜上皮细胞分泌的AMP，大量表达于人与小鼠的PCs胞浆中[12]，分泌到胞外的α-防御素有极重要的宿主防御功能[13]。因其带正电荷，可以与带负电荷的细菌胞膜结合，破坏细菌细胞膜的结构，灭活多种细菌毒素[14]，在肠道微生态平衡中发挥重要作用。小肠上皮细胞具有显著的自我更新能力，这有赖于位于小肠隐窝的干细胞，其可不断分化为各种肠黏膜上皮细胞。多种肠上皮细胞协同作用，共同抵御细菌、毒素的侵袭，维持肠黏膜环境稳定。

2 黏液层

肠道的黏液层作为固有防御分布于肠上皮细胞表面，是阻止细菌、毒素接触上皮细胞的“前线”[15]。肠道黏液层主要由肠上皮细胞合成的分泌性黏蛋白MUC2、AMPs、水、免疫分子等构成，MUC2单体为杆状结构[16]，是黏液层的核心，可通过C端二硫键连接构成二聚体，N端二硫键连接构成三聚体，共同构成一个巨大的网状结构，具有良好的结构稳定性[17]。这种网状结构以分子大小作为选择通过的机制[18]，细菌及其产物等大分子物质无法通过，从而阻止其与上皮细胞接触，保护肠道组织；还可为SIgA及AMPs提供结合位点，辅助肠黏膜免疫屏障[19]。MUC2合成后聚集在杯状细胞顶端，可通过基础分泌与调控分泌释放从而发挥生物学效应，其体积可迅速扩张1000倍以上[20]，形成内层黏液锚着在上皮细胞表面[21]。细菌、细菌产物和毒素、细胞因子、炎症因子等可激活NF-KB，使MUC2转录增加[22]。但长期刺激可导致杯状细胞功能受损，影响MUC2的合成。MUC2合成异常，黏液层薄弱致肠黏膜通透性增加，可导致溃疡性结肠炎[23]。致病性大肠杆菌模型中，MUC2限制一切细菌与病原体同黏膜层接触，说明MUC2可有效防止病原物质侵袭，维持肠道环境相对稳定[24]。研究表明，MUC2-/-小鼠由于缺乏黏液层，致使细菌、内毒素等有害物质直接接触上皮细胞或深入隐窝、进入上皮细胞内，从而诱发炎症反应。与野生型小鼠相比，MUC2-/-小鼠感染柠檬酸杆菌后，黏膜层表面微菌落数量增加，且粪便中的柠檬酸杆菌数量增加了10~100倍[25]。MUC2还可激发肠道免疫功能，可通过树突状细胞诱导白介素-10(interleukin-10，IL-10)和其它免疫因子的表达[26]，发挥免疫功能。 IL-10与MUC2合成有关，IL-10缺陷小鼠结肠黏液层MUC2合成减少，肠屏障通透性明显增加[27]。

3 紧密连接结构

4 肠黏膜机械屏障与IBS的联系

构成肠黏膜机械屏障的肠上皮细胞、黏液层、TJ均参与肠黏膜通透性的调节，而肠黏膜通透性增加与IBS的发生发展密切相关[38]。肠黏膜通透性是指肠黏膜上皮细胞容易被某些大分子物质通过的特性。有关研究证实[39]，肠黏膜通透性增加，可使细菌、内毒素等有害物质通过进入血液循环，促使相关炎症介质的释放，损伤肠黏膜屏障，导致IBS。细菌和毒素可直接破坏紧密连接结构的不同蛋白[40]，引起肠上皮细胞间的间隙增大，通透性增高，引起相应的炎症性疾病。其中，oc－Cludin、Claudin蛋白可参与通透性的调节[41]，JAM-A缺失的大鼠通透性增高，炎症细胞聚集增多[42]。IBS患者中TNF-α、INF-γ明显增多，两者可以破坏肠上皮细胞，导致肠黏膜通透性增高，TNF-α可降低肠上皮屏障的跨上皮电阻（TER），INF-γ能下调紧密连接蛋白occludin、ZO-1的高表达，增加肠上皮细胞旁的通透性[43]。正常菌群可以释放短链脂肪酸（SCFA），维持肠黏膜通透性正常，IBS患者中肠道菌群失调，摄入的SCFA不足，使TJ蛋白分布异常，影响肠黏膜的通透性[44]。

5 讨论

肠黏膜机械屏作为最基础、最重要的肠黏膜屏障，在IBS的发生发展中扮演着重要角色。IBS的产生与肠黏膜通透性的增加有着密不可分的联系，肠黏膜通透性增加，病原菌、内毒素等有害物质就能侵入上皮细胞，引起相应的腹泻、腹胀、排便紊乱等IBS症状。肠黏膜通透性的维持与肠黏膜机械屏障密切相关，杯状细胞、潘氏细胞、干细胞等肠黏膜上皮细胞的功能，MUC2、AMPS、免疫分子等共同构成的黏液层，Occludin、claudin、ZO-1、细胞骨架等构成的紧密连接结构均是维持肠黏膜通透性的关键，任一环节发生异常，均会引起通透性增加。可见，IBS的发生发展与肠黏膜机械屏障密不可分，任一环节都值得研究者探索，为临床更好地治疗IBS寻找突破口。

参考文献