微泡对比剂应用于高强度聚焦超声治疗子宫肌瘤疗效观察

鲁仁财， 赵 卫， 易根发， 姚瑞红

子宫肌瘤是女性生殖系统最常见的良性肿瘤，文献报道的发病率为20%～40%［1］。高强度聚焦超声（high intensity focused ultrasound，HIFU）是在 MR或超声实时引导下非侵袭性治疗肿瘤的一种方法，其安全性和可行性已得到医患的认可，目前已成为子宫肌瘤的重要治疗手段之一［2］。然而，HIFU对于大于2 mm的滋养血管闭塞效果差，治疗后有复发可能［3-4］。近年来，重视各种HIFU增效作用的研究［5-8］，其中，微泡超声对比剂是目前研究中认为安全有效的HIFU增效剂，它通过热效应、机械效应、空化作用［9］激发HIFU治疗过程中能量效应，进而提高治疗效果。本研究旨在探讨六氟化硫微泡联合HIFU对不同MR T2WI信号子宫肌瘤疗效的差异。

1 材料与方法

1.1 材料

1.1.1 临床资料 2015年11月至2016年10月我院临床、超声及MR确诊为单发子宫肌瘤并行HIFU治疗患者64例，年龄24～49岁，平均36岁，术前完善血常规、血生化、凝血功能、心电图、X线胸片、MR等检查，排除手术禁忌，所有患者签署知情同意书。

纳入标准：①超声、MR确诊的子宫肌瘤直径≥3 cm；②症状性子宫肌瘤，有治疗意愿；③无MR检查禁忌；④无语言交流障碍。

排除标准：①宫颈肌瘤、阔韧带肌瘤、带蒂的黏膜下肌瘤和浆膜下肌瘤；②子宫肌瘤可疑恶变者；③腹部放疗史、严重瘢痕，声通道不良；④合并妊娠、盆腔急性炎症；⑤言语障碍，不能俯卧位者。

1.1.2 检查和治疗设备 MR检查采用荷兰Philips公司Achieva 3.0T双梯度超导磁共振成像仪，常规行MR横段位、矢状位、冠状位成像，增强扫描使用对比剂为钆喷替酸葡甲胺（Gd-DTPA），HIFU术后1 d复查MR，评估消融效果。治疗设备为重庆JC200聚焦超声肿瘤治疗系统，治疗功率100～400W，物理学焦域为3 mm×3 mm×8 mm，治疗头频率0.8 MHz，监控B超为HIFU-6 150Mylab70 XVision MyLab70XVG。介质水含气量＜3×10-6，超声对比剂SonoVue（声诺维 Bracco，Italy），为脂质膜包裹惰性气体（SF6）的微泡对比剂，每瓶含有SF659mg。

1.2 方法

1.2.1 研究分组 所有患者术前行MR平扫及增强扫描，依据Zhao等［10］的分类标准将子宫肌瘤T2WI信号分为3组：①低信号，信号与骨骼肌相近；②等信号，信号介于骨骼肌与子宫肌层之间；③高信号，信号等于或高于子宫肌层。由2名主治或以上医师进行诊断确定肌瘤T2WI信号并达成一致。于T2WI压脂序列测量肌瘤三维径线：横断位平行子宫内膜方向测得最大横径a，矢状位平行子宫内膜方向测得最大前后径b，垂直于前后径测得最大长经 c，肌瘤直径 d=（a+b+c）/3。 靶肌瘤体积（mm3）=靶皮距D为皮肤至肌瘤中心的距离。

1.2.2 治疗过程 所有患者术前3 d进食无渣饮食，术前1 d晚清洁灌肠；下腹部备皮、脱脂、脱气，建立静脉通道，留置导尿管。手术全程对患者实施镇痛镇静，按体重给予咪达唑仑和芬太尼。患者俯卧于治疗床，下腹部皮肤浸于脱气水中，脱气水囊置于换能器与腹壁之间以将肠道推离声通道，治疗常规选择矢状位超声波扫描及点扫描能量输送模式，辐照功率300～400W，以点-面-体顺序行三维治疗。治疗前将超声仪器调整至造影状态，将59mg Sono Vue冻干粉溶解于5 ml 0.9%氯化钠注射液，充分震荡混匀后经静脉团注1.5 ml，再迅速以0.9%氯化钠注射液5 ml推注，冲洗静脉通道。推注SonoVue后2 min开始行HIFU消融治疗，治疗30～60min后再次团注SonoVue 1.5ml，继续治疗，根据灰度变化移动治疗焦点。至肌瘤计划治疗区域出现团状强回声变化后，行超声造影评估，如消融满意，则结束手术；如消融欠满意，继续追加SonoVue并进行治疗。记录术中辐照时间、治疗时间、治疗功率等参数。

1.2.3 疗效指标 术后1 d行MR平扫及增强扫描，评估消融效果。

在T1WI增强图像上测量术后无灌注区体积，并计算体积消融率（non-perfused volume ratio，NPVR）：NPVR （%）＝无灌注区体积/靶肌瘤体积×100%；治疗剂量（therapeutical dose，TD）：TD（J）＝ηPT（η为HIFU换能器聚焦系数，η＝0.7，P为HIFU源声功率，T为辐照时间）；能效因子（energy×efficiency factor，EEF）：EEF（J/mm3）＝TD/V（V 为无灌注区体积）。

1.3 统计学方法

2 结果

2.1 3组患者一般情况

经筛选符合纳入标准患者64例，其中低信号组24例，等信号组22例，高信号组18例，3组患者平均年龄、肌瘤体积、靶皮距无明显差异（表1）。

表1 3组患者一般情况±s

表1 3组患者一般情况±s

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2.2 治疗参数比较

低信号、等信号、高信号肌瘤治疗功率分别为（366.50±22.30） W、（372.43±23.74） W、（385.72±22.76） W；辐照时间分别为（971.91±580.94） s、（1 530.68±792.82） s、（1 639.77±1 003.57） s；治疗剂量分别为（249 323.17±146 920.30） J、（404 256.20±199 873.28） J、（447 605.08±280 895.27） J。 不同T2WI信号子宫肌瘤治疗功率、辐照时间、治疗剂量分别行单因素方差分析，得到不同T2WI子宫肌瘤HIFU消融治疗所需治疗功率、辐照时间、治疗剂量差异有统计学意义（P＜0.05）。进一步行SNK-q检验，得到T2WI低信号与等信号、低信号与高信号子宫肌瘤治疗功率、辐照时间、治疗剂量比较差异有统计学意义（P＜0.05）；T2WI等信号与高信号子宫肌瘤治疗功率、辐照时间、治疗剂量比较差异无统计学意义（P＞0.05）。T2WI低信号子宫肌瘤HIFU治疗所需治疗功率较等信号及高信号子宫肌瘤低，辐照时间较等信号及高信号子宫肌瘤短，治疗剂量较等信号及高信号子宫肌瘤少（表2）。

表2 各组治疗参数比较

2.3 疗效相关指标比较

低信号、等信号、高信号子宫肌瘤NPVR分别为（84.83±18.49）%、（78.72±17.76）%、（71.11±23.87）%；EEF 分别为（6.87±7.77） J/mm3、（7.99±6.58） J/mm3、（12.93±9.38） J/mm3；治疗时间分别为（102.12±54.45）min、（153.86±66.04） min、（141.50±69.56）min。不同T2WI信号子宫肌瘤NPVR、EEF、治疗时间分别行单因素方差分析，不同T2WI信号子宫肌瘤NPVR、EEF、治疗时间比较差异有统计学意义。进一步SNK-q检验得到高信号子宫肌瘤与低信号、等信号子宫肌瘤NPVR、EEF之间差异有统计学意义（P＜0.05），低信号子宫肌瘤与等信号子宫肌瘤NPVR、EEF比较差异无统计学意义（P＞0.05）；低信号子宫肌瘤与高信号、等信号子宫肌瘤治疗时间比较差异有统计学意义（P＜0.05），高信号与等信号子宫肌瘤治疗时间比较差异无统计学意义（P＞0.05）。T2WI高信号子宫肌瘤NPVR较低信号、等信号子宫肌瘤低，T2WI高信号子宫肌瘤EEF较低信号、等信号子宫肌瘤高，低信号子宫肌瘤治疗时间较等信号、高信号子宫肌瘤短（表3）。3组患者共出现下腹痛6例，发生率6/64（9.4%），全身酸麻3例，发生率3/64（4.7%），下肢麻木 1 例，发生率 1/64（1.6%），均经对症处理后缓解，所有患者未发生治疗区皮肤烧伤等严重并发症。各组治疗反应见图1～3。

表3 疗效相关指标比较

图1 T2WI低信号子宫肌瘤HIFU治疗反应

图2 T2WI等信号子宫肌瘤HIFU治疗反应

图3 T2WI高信号子宫肌瘤HIFU治疗反应

3 讨论

HIFU是利用体外发射声波聚焦于体内病灶区域，通过热效应、机械效应使局部能量沉积，温度升高，进而病灶发生凝固性坏死而不损伤周围组织的无创肿瘤治疗技术，已广泛应用于实体肿瘤的治疗。然而对于血供丰富的肿瘤，血液流动可带走热量而使局部能量不易沉积，治疗时间延长，消融效果差［4］。微泡超声对比剂因其进行对比增强超声诊断的同时能增加局部组织能量沉积，是目前研究认为最安全有效的HIFU增效剂。Cheng等［11］关于微泡超声对比剂在HIFU治疗中安全性的一项回顾性研究中，使用SonoVue组下肢痛、骶尾部疼痛、治疗区疼痛和不适感较未使用组高，但大多可忍受且具有自限性。微泡超声对比剂经静脉注射后，分布于全身，患者疼痛不适感可能增加，但都在可接受的范围内，本研究中下腹痛患者6例，术后休息后均缓解，微泡超声对比剂可能增加治疗过程的不良作用，但总体上是安全的。本研究所用SonoVue是一种由密闭的脂质外壳包裹内部气体核心的微泡超声对比剂，可增强靶区能量沉积［12］，同时引起一系列生物化学反应，生成具有毒性作用的自由基和过氧化氢等化学物质导致细胞膜等结构损伤［13］，进而提高消融效果。HIFU治疗过程中使用SonoVue可根据超声造影表现出现的无灌注区域实时评估消融范围，进行疗效评估的同时增强治疗效果。Peng等［14］对3个中心291例行HIFU治疗的单发子宫肌瘤患者进行回顾性分析，显示微泡超声对比剂可用于提高消融疗效。本研究所有患者于注射SonoVue后行HIFU消融治疗，以期提高消融效率，但是，不同病理类型子宫肌瘤血供丰富程度不同，导致不同类型子宫肌瘤HIFU消融之间存在一定差异。

HIFU治疗疗效与肌瘤T2WI信号特征、肌瘤血供、肌瘤大小和位置相关，子宫肌瘤T2WI信号特征与其病理组织学类型有关［15］，普通型子宫肌瘤细胞排列紧密，其间缺乏液体和黏蛋白，T2WI呈低信号；细胞型子宫肌瘤胞体大、间质少、含水量多，T2WI呈高信号；退变型肌瘤包括黏液样变、透明样变性、囊性变、坏死和钙化，T2WI可表现为稍高或高信号。低信号、等信号、高信号肌瘤平滑肌细胞逐步增多，胶原含量逐步下降，组织胶原纤维含量丰富，则声衰减声速值越大，组织吸收超声能量转换为热能的能力越强［16］。本研究中，高信号子宫肌瘤EEF较低信号、等信号子宫肌瘤高，低信号子宫肌瘤治疗时间较等信号、高信号子宫肌瘤短，提示高信号子宫肌瘤能量不易沉积，需要较高的治疗功率和治疗剂量（表2、3）。另外，血供丰富程度也是影响HIFU治疗效果的重要因素，引入SonoVue后，当肌瘤内微泡浓聚时开始消融治疗，可增加区域内空化核数量，增强空化效应，进而提高对富血供肌瘤的消融疗效。SonoVue在体内代谢完约8 min，在超声造影图像上动静脉循环时间约2 min［17］，本研究所有患者在静脉团注SonoVue后2 min开始HIFU消融治疗，结果发现高信号子宫肌瘤消融时间较低、等信号子宫肌瘤长，EEF较高，NPVR较低，部分肌瘤治疗后复查边缘有残瘤，HIFU消融治疗至肌瘤内出现片状强回声区域后造影，肌瘤仍强化明显 （表3，图3），考虑虽引入SonoVue，但不同大小、不同类型肌瘤具体血供丰富程度、血液循环之间仍存在差异，不同肌瘤间血流灌注模式不同，静脉团注SonoVue后2min是否为最佳消融起始时间，也需进一步实践。有研究发现，渐进性强化的肌瘤消融所需剂量参数显著高于轻度强化和不规则强化肌瘤，强化程度与EEF呈正相关［18］，长时间消融后，超声造影肌瘤内仍可观察到明显强化区域，提示肌瘤血供丰富，能量不易沉积（图3）。

总之，六氟化硫微泡联合HIFU对T2WI低信号、等信号子宫肌瘤疗效较高信号好，低信号子宫肌瘤治疗时间较等信号、高信号子宫肌瘤短。SonoVue作为HIFU治疗安全有效的增效剂，如何把握SonoVue注射后消融开始时机，与不同血供肌瘤有机结合，尚需进一步探讨。

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