阿片受体介导的心肌保护作用及糖尿病病理状态对其影响的研究进展

苏娃婷,夏中元,周 璐,张 元,王雅枫,雷少青

(武汉大学人民医院麻醉科,武汉 430060;*通讯作者,E-mail:xiazhongyuan2005@aliyun.com)

缺血性心脏病(ischemic heart disease,IHD)是糖尿病患者的主要并发症,并且是糖尿病患者最主要的死亡原因之一[1,2]。临床上,缺血性心脏病的治疗原则是尽早有效恢复缺血心肌组织的血液供应,从而最大程度缩小心肌缺血范围、缩短心肌缺血时间。然而,矛盾的是,血流的恢复即再灌注可能造成缺血组织进一步损伤,这种现象被称为“缺血再灌注损伤(ischemia reperfusion injury,IRI)”[3,4]。心肌IRI的防治策略长期受到高度关注。1986年,Murry等[5]首先观察到在长时间缺血之前通过四个循环的短期缺血-再灌注措施,即缺血预处理(ischemic preconditioning,IPC),可以明显减轻心肌IRI。然而,由于患者缺血发生的不可预测性,使得IPC的临床应用受到限制。2003年,Zhao等[6]发现在缺血后再灌注前,应用三个循环的短期再灌注-缺血处理可以明显减少缺血心肌的梗死面积,并将这种保护作用称为“缺血后处理(ischemic postconditioning,IPostC)”。随后的研究将这种心肌保护性的处理措施扩展到远端肢体缺血处理及药理学处理[7,8]。值得关注的是,IPC或IPostC介导的心肌保护作用可被阿片受体拮抗剂阻断;而阿片受体激动剂处理可产生抗心肌IRI的保护作用[9,10]。这些研究结果提示,阿片受体相关的信号通路可能是心肌IRI时重要的内源性保护机制。然而,阿片类药物诱导的心肌保护作用在糖尿病病理条件下减弱,甚至消失,其机制涉及多种阿片受体介导的信号通路功能异常[11,12]。据此,本文旨在就阿片受体介导的心肌保护作用机制,以及糖尿病病理状态下心肌对阿片受体介导的抗IRI失敏感的可能机制,结合新进研究进展,综述如下。

1 阿片受体的类型与分布

“阿片类物质”最初是一类从罂粟、大麻等植物中提取的生物碱及其衍生物。随后的研究发现,人体可产生多种内源性阿片类物质,如内啡肽、强啡肽、脑啡肽等。阿片类物质可通过与特定阿片受体(opioid receptors,OR)结合从而发挥药理学作用,如缓解疼痛、产生欣快感、肌肉强直、呼吸抑制等。阿片受体是一种G蛋白偶联受体,目前已发现的阿片受体包括四种亚型,即μ,δ,κ和阿片受体样亚型1受体(ORL-1)。新近研究发现,阿片受体可广泛表达于多种细胞,包括中枢和外周神经系统,也包括心血管系统[13]。阿片受体在肾上腺素能神经元中亦有表达,并且可能存在于心脏的交感神经和副交感神经末梢。内皮细胞可表达μ和δ受体,血管平滑肌细胞可表达δ受体;而且,心肌组织具有合成、储存和释放内源性阿片类物质的功能[14]。因此,心脏功能的调控涉及中枢和外周阿片受体的共同参与。然而,中枢与外周阿片受体活性是否存在相互影响,这种影响在心脏功能的调控中具有怎样的作用等问题仍有待进一步研究。

吗啡、美沙酮、芬太尼及其衍生物等麻醉性镇痛药是临床上常用的外源性阿片类物质;其中,吗啡、美沙酮主要激动δ受体;而芬太尼及其衍生物主要激动μ受体,亦可激动δ受体和κ受体。通常,外源性阿片类物质通过静脉注射进入机体;其中,非肽类阿片受体激动剂可以直接进入大脑激活中枢自主神经系统阿片受体,而肽类阿片受体激动剂因并不能通过血脑屏障,主要通过激活外周阿片受体发挥作用[15]。新近研究发现,内源性阿片类物质可通过活化中枢μ受体,从而加重应激诱导的心肌损伤和心功能异常;而激活外周μ受体却可产生心肌保护作用[16]。值得关注的是,通过静脉给予不能通过血脑屏障的κ受体激动剂Q-U50488H可有效改善SD大鼠心肌IRI[17]。而且,最近一项研究发现,鞘内舒芬太尼预处理显示出抗心肌IRI的保护作用[18]。这些结果提示,外周阿片受体活化似乎是内源性心肌保护机制的重要组成部分。心肌细胞阿片受体活化是否是阿片类药物诱导的心肌保护作用的必要条件、特异性敲除心肌阿片受体基因对阿片类药物预处理/后处理有何影响;进一步明确这些问题具有重要意义。

2 阿片受体介导的心肌保护作用

既往研究显示,心力衰竭的病理条件可激活机体内阿片肽系统[19]。而且,循环中脑啡肽水平监测已经被广泛应用于临床上多种疾病的预后评估,包括:急性心力衰竭、急性肾损伤等[20]。进一步研究发现,阿片受体激动剂可引起剂量依赖性内皮血管舒张;而阿片受体抑制剂可阻断阿片受体活化诱导的血管通透性增加[14]。此外,预防性给予阿片受体激动剂可有效减少心肌梗死面积;已缺血心肌接受阿片受体激动剂治疗可抑制再灌注诱导的心肌细胞死亡。可见,阿片类物质可以模拟心肌缺血预处理和后处理的作用,具有抗心肌IRI的保护作用[9]。现有研究指出,内源性阿片类物质合成是心肌缺血预适应的触发因素;阿片受体活化可能是一种重要的内源性心脏保护机制[21]。阿片受体激动剂用于防治心肌IRI、缺血诱发心律失常等方面已经显示出良好的临床应用前景。

最近的一项研究发现,芬太尼后处理和肢体远端IPostC均可显著降低大鼠心肌缺血再灌注后心肌梗死面积和血清肌钙蛋白I水平;而且,芬太尼后处理联合肢体远端IPostC可增强心肌保护作用[22]。应用κ受体抑制剂干预,可消除芬太尼后处理对心脏的保护作用;但进一步增强芬太尼联合肢体远端IPostC的心肌保护作用,却不改变肢体远端缺血后处理对心脏的保护作用[22]。其原因可能是肢体远端缺血后处理需要同时激活δ和κ受体才能发挥心肌保护作用[23]。此外,静脉应用选择性κ受体激动剂Q-U50488H干预,可有效缩小大鼠心肌梗死面积、抑制心肌缺血再灌注诱导的细胞凋亡;而选择性κ阿片受体拮抗剂Nor-BNI预处理可消除Q-U50488H的抗心肌IRI作用[15]。另一项研究显示,高选择性μ受体激动剂瑞芬太尼预处理可显著减轻大鼠心肌IRI,缩小心肌梗死面积,改善左室功能[24]。在离体心脏IRI模型中,应用μ受体激动剂DAMGO可以有效缩小缺血再灌注后心肌梗死面积、减轻心肌IRI[25];具有类似瑞芬太尼预处理的心肌保护作用。然而,有趣的是,瑞芬太尼后处理的抗心肌IRI作用主要与κ受体和δ受体活化相关,而并非μ受体活化[26]。以上研究提示,阿片受体(特别是κ受体和δ受体)活化可能是抗心肌IRI的重要途径。高选择性κ受体或δ受体激动剂可能是抗心肌IRI药物开发的新思路。

3 糖尿病病理状态对阿片受体介导的心肌保护作用的影响

既往研究发现,瑞芬太尼预处理、后处理,或是在缺血和再灌注期间连续输注,均能有效减少正常大鼠的心肌梗死面积[27]。但是,在糖尿病状态下,瑞芬太尼预处理[11]和后处理[12]抗IRI的心肌保护作用明显减弱。在非糖尿病病理状态下,舒芬太尼因其对心肌IRI的保护作用而被广泛用于临床麻醉,但舒芬太尼诱导的抗心肌IRI的保护作用在糖尿病大鼠模型上减弱,甚至消失[10]。有意义的是,长期的胰岛素治疗可显著恢复糖尿病状态下舒芬太尼后处理诱导的心肌保护作用[28]。现有研究指出,阿片受体激动剂抗心肌IRI的机制包括:在缺血期间抑制心肌细胞坏死和凋亡;在再灌注期间改善心肌收缩性等[29,30]。然而,糖尿病心肌对阿片受体介导的抗心肌IRI作用失敏感的机制目前尚不明确。

在糖尿病状态下,循环系统中β-内啡肽含量与胰岛素抵抗负性相关;改善胰岛素抵抗可有效增加血浆β-内啡肽含量。与野生型小鼠相比,μ受体敲除小鼠对高果糖摄入诱导的胰岛素抵抗易感性显著增加。与野生型Zucker大鼠相比,运动训练对遗传性肥胖Zucker大鼠胰岛素抵抗的改善作用显著减弱;而μ受体的激活可显著增强胰岛素刺激的骨骼肌葡萄糖转运,进而恢复运动训练的抗胰岛素抵抗作用[31]。此外,有研究显示,阿片类药物滥用人群具有更高的高血糖[32]、心律失常风险[33]。这提示,阿片受体表达异常与糖尿病心肌病理状态具有关联性;阿片受体表达下调和功能异常可能是糖尿病心肌对阿片受体介导的心肌保护作用失敏感的重要机制[34]。进一步研究发现,阿片类药物诱导的心脏保护作用涉及多种细胞内信号级联反应,如:PI3K/Akt信号通路[28]、蛋白激酶C[35,36]、GSK-3β[27,37]、ERK[38,39]、JAK/STAT信号通路[40,41]等。然而,糖尿病心肌对阿片类药物诱导的抗IRI作用失敏感的机制是否与这些信号级联反应相关,仍有待深入研究。

4 糖尿病心肌对阿片受体介导的心肌保护作用失敏感的相关机制

新近研究发现,在链脲佐菌素诱导的糖尿病小鼠的心脏中,κ受体表达明显下调,选择性激活κ受体可通过上调脂联素(一种具有抗缺血和抗糖尿病特性的分子)表达,以降低改善糖尿病小鼠血糖水平[42]。然而,相较于非糖尿病小鼠,κ受体激动剂改善心肌收缩功能的保护作用在糖尿病小鼠显著减弱。进一步研究发现,高糖可诱导传代心肌细胞κ受体表达下调,同时伴有G蛋白偶联受体激酶-2(G protein coupled receptor kinase-2,GRK2)表达上调。通过siRNA下调心肌细胞GRK2基因表达,可有效抑制高糖诱导的κ受体表达下调。而利用siRNA下调糖尿病小鼠心肌组织GRK2基因表达,可有效抑制κ受体表达下调,并恢复κ受体激动剂介导的抗心肌IRI作用[43]。此外,通过静脉注射选择性κ受体激动剂U50488H对大鼠进行预处理,可显著缩小正常大鼠心肌梗死面积,增加应激性HSP70的表达;而U50488H预处理的心肌保护作用在链脲佐菌素诱导的糖尿病大鼠中被消除,但可通过胰岛素替代而恢复[44]。值得关注的是,静脉给予ATP敏感型钾离子通道(KATP)阻断剂Glibenclamide可显著消除κ受体激动剂Q-U50488H诱导的抗心肌IRI作用[15]。这些研究结果提示,糖尿病状态下心肌细胞对阿片受体介导的抗心肌IRI作用失敏感,与κ受体表达下调密切相关;其机制涉及κ受体介导的G蛋白偶联受体激酶[43]、钾离子通道[15]等信号。

另有研究发现,STAT3可结合于人μ受体基因启动子,从而转录性调控μ受体基因表达。而且在骨骼肌细胞,高糖环境诱导的μ受体表达与STAT3表达水平正性相关。进一步研究发现,高糖环境诱导的STAT3高度活化可能是心肌细胞μ受体表达显著上调的主要因素;用siRNA下调STAT3表达,可抑制高糖诱导的H9C2心肌细胞μ受体表达[28]。此外,在非糖尿病大鼠,阿片受体抑制剂纳洛酮预处理可取消腺苷预处理的抗心肌IRI作用;在糖尿病大鼠,腺苷联合Gipyridamole(一种腺苷再摄取抑制剂)可显著恢复腺苷预处理的心肌保护作用,但这种作用也被纳洛酮预处理所消除[45]。这提示,糖尿病病理状态可诱导κ、μ等多种阿片受体表达和功能异常;阿片受体活化可能是糖尿病病理状态下多种心肌保护机制的下游信号。

5 结语与展望

综上所述,在非糖尿病状态下,阿片受体活化具有心肌保护作用;然而,在糖尿病状态下,阿片受体活化诱导的心肌保护作用会减弱,甚至消失。改善糖尿病状态以恢复内源性阿片系统功能,可能是确保缺血或药物预处理和后处理等多种措施发挥心肌保护作用的重要途径。因此,深入探究糖尿病病理状态对阿片受体表达及功能的影响及其机制,有利于优化糖尿病患者围术期阿片类药物使用策略,以降低糖尿病患者围术期急性心血管事件风险。