肝豆状核变性15例临床分析

段姣妞,张莉芸,侯睿宏,马 丹,张改连,许 珂

(山西医学科学院,山西大医院风湿免疫科,太原 030032;*通讯作者,E-mail:1315710223@qq.com)

肝豆状核变性(hepatolenticular degeneration,HLD),又称Wilson病(Wilson’s disease,WD),是一种常染色体隐性遗传的铜代谢障碍性疾病。由于血清铜蓝蛋白(ceruloplasmin,CP)合成减少及胆道系统排铜障碍,蓄积于体内的铜离子在肝、脑、肾、角膜、关节及皮肤等处沉积,引起肝硬化进行性加重、神经系统损害、肾损害及骨关节损害等。WD临床表现复杂,易误诊及漏诊。WD是少数可治疗的神经系统遗传病之一,但晚期治疗基本无效,诊疗不及时可导致多脏器功能衰竭。本研究回顾性分析我院2012-2018年间各科室收治的15例WD患者的临床资料及诊治过程,以更好地认识WD,达到早诊断、早治疗。

1 临床资料

1.1 一般资料

首诊科室分别为神经内科5例,消化内科3例,血液内科3例,风湿免疫科3例,内分泌科1例。来自晋中4例,太原3例,吕梁2例,大同2例,长治、忻州、临汾及河南各1例。男性5例,女性10例,年龄10-49岁,以青少年多见,30岁以下者11例,>30岁患者4例,平均年龄(20.7±13.3)岁。4例(33.3%)患者有家族史。

1.2 诊断标准

均符合中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组与神经遗传病学组于2008年制定的肝豆状核变性的诊断与治疗指南中WD诊断标准[1]:①肝病史或肝病征/锥体外系体征;②血清CP显著降低和/或肝铜增高;③角膜K-F环;④阳性家族史。

2 结果

2.1 临床表现

WD的临床表现多样,按首发症状分型。本研究中脑型7例,占46.7%,表现为肢体抖动,流涎,言语含糊,智力下降,行动迟缓及精神异常。肝型4例,占26.7%,表现为黄疸,肝脾肿大,腹腔积液及上消化道出血;其他类型2例,占20.0%,表现为关节肿痛变形,皮肤下黏膜出血,鼻衄,皮肤色素沉着;混合型2例,占6.7%。

2.2 检查结果

2.2.1 实验室检查 80.0%(12/15)血常规异常,表现为白细胞、血红蛋白及血小板下降;40.0%(6/15)尿常规表现为镜下血尿或蛋白尿;53.3%(8/15)肝功异常;所有患者血CP降低;4例化验血铜均降低;90.9%(10/11)24 h尿铜升高。

2.2.2 眼部检查 所有患者均有角膜K-F环。

2.2.3 腹部影像学检查 所有患者腹部彩超结果异常,表现为弥漫性肝损害,肝硬化,脾大,腹腔积液。7例行腹部CT,均提示肝硬化,6例门静脉高压,侧枝循环形成,4例食管胃底静脉曲张。

2.2.4 头部影像学检查 8例行头部MRI检查。5例头颅MRI均有异常表现,表现为双侧基底节区、丘脑、中脑、脑干、桥脑后部对称性T1低信号影、T2高信号影,额叶皮层下缺血灶,额叶皮层下异常信号影,考虑软化灶。

2.2.5 骨关节影像学检查 3例青年患者骨密度检查结果均为骨质疏松;1例膝关节X线片示双膝关节退行性改变,双侧膝关节外侧间隙变窄;1例腰椎正侧位片示腰椎左侧弯伴退行性变;1例全身SPECT/CT扫描示颈椎、左侧肱骨中下段代谢增高,右侧骶髂关节、四肢多关节代谢增高,考虑关节炎性改变。

2.3 误诊情况

33.3%(5/15)曾被误诊,其中3例误诊为癫痫等脑部疾病,1例误诊为肾炎,1例误诊为免疫性血小板减少症,1例在WD诊断明确前行脾切除术。

2.4 治疗情况

所有患者确诊后均予低铜饮食、利尿及抽取腹腔积液等对症支持治疗。11例青霉胺治疗,90.9%(10/11)规律治疗有效,1例晚期患者去世。4例予二巯基丙磺酸钠驱铜治疗,2例出现重度粒细胞缺乏症,1例短期内出现血小板急剧降低,该例调整为青霉胺后血小板渐恢复正常。其中1例肝型患者长期规律口服青霉胺10年,出现双手第5指不自主抖动后,予二巯基丙磺酸钠替代青霉胺静点治疗6个周期后症状明显改善,院外继续规律口服青霉胺。随访1年以上,10例好转,4例失访,1例去世。

3 讨论

WD是一种由编码铜转运ATP酶的ATP7B基因突变引起的严重铜代谢障碍的常染色体隐性遗传性疾病[1]。ATP7B基因主要在肝脏中表达,介导铜从胞质转运至高尔基体,并将过量铜从肝脏通过胆汁排泄。ATPTB基因表达或功能缺失使铜排泄障碍,过量铜在体内肝、脑等脏器中沉积,致相应脏器损害而产生临床症状。

WD患者根据首发症状不同可分四型[1]:①肝型;②脑型;③其他类型(以肾损害、骨关节肌肉损害或溶血性贫血为主);④混合型(以上各型的组合)。本研究中肝型及脑型常见,占73.4%。临床表现缺乏特异性,易造成较高的误诊率。本研究中以肾脏损害、癫痫及鼻衄起病被误诊的3例患者提示我们要警惕以罕见症状起病的WD,如癫痫、皮肤病变、出血等,及时行相关辅助检查,降低误诊率。有趣的是,Mustafa等[2]研究发现3例WD患者因牙痛行拔牙术,术后检测被拔出牙齿及牙龈中有过量铜沉积,他们认为过量铜沉积及口腔组织中的氧化活动有引起牙周疾病倾向。

辅助检查中血清CP水平下降是诊断WD的重要依据,90%以上的WD患者血清CP水平降低(<200 mg/L)[3],本组中所有患者血CP水平均降低,CP降低还可见于肾病综合征、慢性活动性肝炎及原发性胆汁性肝硬化等,注意鉴别及复查。24 h尿铜排泄增加也是WD的一个重要参考指标,服用青霉胺后,及时监测尿铜排出量有助于指导治疗[4]。血清CP及24 h尿铜结合利于该病诊治。白细胞、血红蛋白及血小板降低可能与脾功能亢进有关。血尿及蛋白尿有助于了解铜沉积引起的肾损害,肝功异常表现为转氨酶、胆红素升高及白蛋白下降,可发现肝脏损害,均利于WD的诊断。

从眼科检查来看,过量的铜沉积角膜可出现K-F环,多数文献[3,5]报道阳性率高于90%,本研究K-F环阳性率100%,可能与病例数较少有关。有文献报道,当患者以肝功损伤为主而无神经系统损伤时,K-F环阳性检出率仅为44%-62%[5],因此K-F环阴性不能排除WD诊断。此外,2012年欧洲指南[6]指出,眼科表现除K-F环外,还可见“向日葵”样白内障。从影像学检查结果来看,所有患者腹部彩超均异常,提示肝脏弥漫性损害或肝硬化,说明WD肝脏损害较为常见;7例行腹部CT,均提示肝硬化,6例门静脉高压,侧枝循环形成,其中4例食管胃底静脉曲张。因此,对较严重肝硬化患者可行腹部CT检查明确有无侧枝循环形成。

头颅MRI可发现豆状核、内囊、双基底节、丘脑或桥脑区及额叶皮层下的密度或信号异常,对临床诊断有意义。本组8例检查患者中5例伴神经系统症状患者头颅MRI均发现异常,占62.5%,与朱贞祥等[7]报道基本相符。MRI对大脑的早期改变检测比CT检测更敏感,同时颅脑MRI可用以评估WD患者病情[8],指导治疗[9]。

骨关节影像学检查可发现骨质疏松、脊柱侧弯及关节炎性改变等。4例患者中3例骨密度检查示骨质疏松,其中2例为青年患者。1例青年患者曾于15岁行双下肢畸形矫正术,此次因双膝关节疼痛行膝关节X线发现双膝关节退行性改变,双侧膝关节外侧间隙变窄。WD引起骨关节损害并不少见,提示我们年轻患者出现不明原因关节疼痛、变形、病理性骨折及脊柱侧弯等,警惕WD。

基因突变序列筛查有助于诊断,但并不作为一线诊断手段[3]。基因检测较适用于WD直系亲属及常规检查无法确诊的可疑患者。精确的基因型与表型间的关系至今尚未明确,有待进一步研究。

WD国内传统的治疗方式包括药物治疗及外科治疗,药物主要为铜螯合剂及锌剂,铜螯合剂包括青霉胺及二巯基丙磺酸钠,锌剂可抑制铜的肠吸收,常用于维持治疗,肝移植常用于暴发型肝衰竭、肝硬化晚期及重型脑型WD患者。二巯基丙磺酸钠排铜力度较青霉胺更强,神经系统症状明显者效果更佳,二巯基丙磺酸钠可与青霉胺联合使用或应用于暂时不适合口服青霉胺患者的替代治疗,初步临床应用发现二巯基丙磺酸钠对WD疗效显著,然而至今缺乏大样本的临床试验证实其有效[10]。尽管这些药物可以治疗WD,但一些患者不耐受或出现严重不良反应,本研究中2例脑型患者长期给予二巯基丙磺酸钠驱铜治疗,出现重度粒细胞缺乏症及血小板急剧降低。所有患者通常不被允许停药,因为治疗中断很可能导致神经不可逆损伤及失代偿性肝损伤[11]。

近年来,研究发现甲烷氧化杆菌、突变ATP7B的校正、基因及细胞治疗在动物模型中取得一定成效,有望成为治疗WD的新手段[12]。Summer等[13]使用LEC大鼠模型进行研究,发现甲烷氧化杆菌(methanobactin,MB)对铜具有极高的亲和力,它是甲基弯菌产生的一种肽,短期的MB治疗可有效逆转铜沉积所致的急性肝损伤,这种作用与细胞内铜处理有关,尤其是线粒体,而常规的铜螯合剂青霉胺未能从线粒体的存储中清除有毒金属。Chesi等[14]研究HepG2细胞基因表达,发现抑制p38及JNK可减少内质网中突变ATP7B的保留,促进铜排出。基因治疗主要以腺病毒、慢病毒等为载体介导校正治疗,Murillo等[15]构建含有人ATP7B的重组腺病毒ATP7B-/-小鼠,证实其可以降低肝酶及增加胆汁排铜。已报道的细胞疗法有肝细胞移植、骨髓间充质干细胞移植及胚胎干细胞移植等。

总之,WD并不罕见,但临床表现多样,易误诊,尤其是罕见症状为首发症状者,本病早期治疗效果好,晚期效果不佳。因此早期诊治、较少误诊及规律用药对于本病有重要意义,未来需要继续积极探索新的治疗手段在人群中的作用。