溶血性贫血患儿ABCG5基因突变致谷固醇血症1例报道

余 丹，郑首燕，廖 伟（第三军医大学西南医院儿科，重庆400038）

谷固醇血症是一种常染色体隐性遗传性脂质代谢性疾病，又称为植物固醇血症。该病为一种罕见的遗传性疾病，其发病的分子基础是ABCG5或ABCG8基因的突变。1974年BHAHACHARYYA等首次报道了植物固醇血症（即谷固醇血症）。2000年BERGE等[1]发现在染色体2p21上的缺陷导致了这种疾病。这对基因在肝脏及近端小肠上皮细胞中高表达，在红细胞和血小板中不表达[2⁃3]。我国香港地区曾发现2例该病患者，但大陆地区少有相关报道[4⁃5]。绝大多数亚洲人突变发生在ABCG5基因，常见的突变是外显子9中289位的精氨酸（R）变为组氨酸（H）。目前，在国内儿童中少有谷固醇血症的报道，而本科曾收治1例以溶血性贫血为主要表现入院，但行基因检测后发现为ABCG5基因突变导致的谷固醇血症，现报道如下。

1 临床资料

患儿，男，5岁2个月，因“发现面色苍白3年余”于2016年8月11日就诊于本院儿科。患儿家长于3年多前无意间发现患儿面色苍白，无发热、呕血、便血及血尿等症状，病初未就诊，后因面色苍白无改善，在当地医院就诊，查血常规提示：白细胞计数 5.96×10⁃9L-1，血红蛋白58 g/L，红细胞计数1.92×1012L-1，血小板计数80×109L⁃1，中性粒细胞百分比61.0%，淋巴细胞百分比34.0%。腹部超声：脾大。为求进一步诊治转入本院。既往史无特殊。个人史：生后母乳喂养至1岁，1岁后与家人同餐进食，余个人史无特殊。家族史：母亲有“贫血”病史（具体不详），余家族史无特殊。

入院查体：体温36.7℃，脉搏98次/分，呼吸21次/分，血压 98/54 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），身高 100 cm，体重15 kg。发育正常，营养一般，全身皮肤无黄染，未见皮疹、出血点及色素沉着，全身浅表淋巴结未触及肿大，面色苍白，双眼睑结膜苍白，口唇苍白，双肺呼吸音稍粗，未闻及明显干湿啰音，心率98次/分，心律齐，心音有力，各心脏瓣膜听诊区未闻及杂音，腹部稍饱满，全腹无明显压痛及反跳痛，肝右肋下约1 cm，质中等，边缘锐，脾脏左肋缘下约3 cm，质中等，边缘锐，神经系统检查未见明显异常。

入院后完善了骨髓检查，髓像：骨髓增生明显活跃；粒系增生相对减低，以中性及杆状核粒细胞居多，部分幼粒细胞核肿胀；红系增生旺盛，以中晚幼红细胞增生为主，易见红分裂，嗜碱点彩及H⁃J小体等现象，成熟红细胞大小不等明显；淋巴细胞占7%，形态正常；环片一周见到巨核细胞191个，成熟巨核细胞产板良好，血小板成簇，散在可见。血象：无核红细胞大小不等，易见嗜多染红细胞，泪滴状及盔形等异形红细胞，幼红8∶100。意见：增生性贫血。转铁蛋白232 mg/dL（参考值 252～429 mg/dL），铁蛋白 99.57 ng/mL（参考值12.00～245.00 ng/mL），血清铁 9.5 μmol/L（参考值 10.7～26.0 μmol/L），血清总铁结合力 49.9 μmol/L（参考值50.0～77.0 μmol/L），铁饱和度 19%（参考值 20%～55%）；血清维生素 B12 249 pg/mL（参考值 180～914 pg/mL），叶酸 4.43 ng/mL（参考值 3.10～19.90 ng/mL）；肝功能：谷丙转氨酶136.6 IU/L，谷草转氨酶135.5 IU/L，总胆红素38.6 μmol/L，直接胆红素 7.6 μmol/L，间接胆红素 31 μmol/L，余基本正常；查血常规提示：白细胞计数5.67×109L-1，血红蛋白 70 g/L，红细胞计数 2.30×1012L-1，血小板计数89×109L-1，中性粒细胞百分比45.2%，淋巴细胞百分比46.7%。后多次复查血常规提示：红细胞计数波动在（2.30～2.52）×1012L⁃1、血红蛋白波动在 70～79 g/L、血小板数目波动在（89～95）×109L⁃1，白细胞计数基本正常；血红蛋白电泳和地中海贫血基因筛查均未见异常；尿常规：尿隐血阳性、红细胞50.07个/μL、细菌10.13/μL；C⁃反应蛋白 14.01 mg/L；大便常规、肾功能、凝血功能、乙型肝炎病毒表面标志物检测、EB病毒抗体（IgM）检测均未见异常。患儿及其父母静脉血标本外送北京迈基诺基因科技股份有限公司进行贫血相关基因筛查，基因检查提示：该患儿ABCG5基因有1个纯合突变，ABCG5基因第10外显子编码区第1336号核苷酸由胞嘧啶变异为胸腺嘧啶（C1336T），导致第446位精氨酸（R）发生无义突变（图1），该变异在人群中发生频率极低；有研究报道该突变与谷固醇血症相关[6]。在该患儿样本中尚未发现ABCG8基因的突变。经家系验证分析，受检患儿父亲该位点存在杂合变异（见图2），受检患儿母亲该位点也存在杂合变异（见图3）。

图1 患儿ABCG5基因部分核苷酸序列

图2 患儿父亲ABCG5基因部分核苷酸序列

图3 患儿母亲ABCG5基因部分核苷酸序列

结合患儿目前主要临床表现为面色、口唇、睑结膜及甲床苍白，皮肤未见出血点，脾脏稍大；依据基因检测结果，诊断为谷固醇血症，即可解释患儿溶血性贫血和血小板减少表现。

2 讨 论

谷固醇血症诊断的主要依据为血浆植物固醇水平明显增加；正常人体每天只吸收小于5%的植物固醇，而植物固醇血症的患者可吸收高达60%的植物固醇，且仅少量进入胆汁，导致血浆植物固醇水平明显增加，其中谷固醇水平升高最为明显，一般超过健康人30倍。植物固醇血症患者发病年龄一般较小，有明显的家系关系，纯合子发病，其临床主要表现为黄色瘤、早发性冠心病、动脉硬化、关节炎、关节痛和间歇性跛行等，少数病例还表现为溶血性贫血、血小板减少和脾大。其病因主要是肠道对植物固醇吸收增加，由肝脏分泌到胆汁中的量减少，导致血液植物固醇如谷固醇、菜油固醇、豆固醇等水平明显增加，其中谷固醇水平增高最明显，导致了植物固醇血症的发生。血液谷固醇异常增高是诊断植物固醇血症的主要依据。

血细胞是血浆植物固醇毒性反应的一个靶细胞；显著增高的血浆植物固醇导致了红细胞和血小板的异常。红细胞和血小板的异常是植物固醇血症的一种特殊的表型，因此，伴有巨大血小板和（或）难以解释的溶血性贫血的患者需与植物固醇血症鉴别。此外，ABCG5基因外显子上的一个新的无义突变构成了伴有红细胞和血小板异常的植物固醇血症发病的分子基础。当发现有上述临床症状而其血浆胆固醇水平正常或轻度增高的患者应考虑疑有本病，检测其血浆植物固醇水平及对其进行家系调查，条件允许时可行基因检测，均有助于明确诊断，及早治疗并主要给予降低富含植物胆固醇（如植物油）的摄入，给予消胆胺树脂以促进胆固醇排出。

国内有学者研究报道植物固醇血症（即谷固醇血症）患者不仅血浆植物固醇含量增加，而且红细胞膜上的植物固醇含量也增加；血浆植物固醇含量的增加对红细胞形态和渗透脆性有明显的影响，可导致溶血[7]。

综上所述，对于不明原因的溶血性贫血应与植物固醇血症鉴别。由于远期的心血管疾病和动脉粥样硬化可以通过适当的管理从而改善预后，而延迟诊断会导致临床疗效不佳，因此临床上可以通过限制植物固醇的吸收增加其排出达到治疗效果。本报道对于临床上指导这类疾病的早期预防及控制可提供一定的理论依据。此外该患儿有无心血管疾病的改变，还需长期随访。

[1]BERGE KE，TIAN H，GRAF GA，et al.Accumulation of dietary choles⁃terol in sitosterolemia caused by mutations in adjacent ABC trans⁃porters[J].Science，2000，290（5497）：1771⁃1775.

[2]LEE MH，LU K，HAZARD S，et al.Identification of a gene，ABCG5，im⁃portant in the regulation of dietary cholesterol absorption[J].Nat Genet，2001，27（1）：79⁃83.

[3]LU K，LEE MH，HAZARD S，et al.Two genes that map to the STSL locus cause sitosterolemia：genomic structure and spectrum of muta⁃tions involving sterolin⁃1 and sterolin⁃2，encoded by ABCG5 and ABCG8，respectively[J].Am J Hum Genet，2001，69（2）：278⁃290.

[4]LAM CW，CHENG AW，TONG SF，et al.Novel donor splice site muta⁃tion of ABCG5 gene in sitosterolemia[J].Mol Genet Metab，2002，75（2）：178⁃180.

[5]WANG C，LIN HJ，CHAN TK，et al.A unique patient with coexisting cerebrotendinous xanthomatosis and beta⁃sitosterolemia[J].Am J Med，1981，71（2）：313⁃319.

[6]KRATZ M，KANNENBERG F，GRAMENZ E，et al.Similar serum plant sterol responses of human subjects heterozygous for a mutation causing sitosterolemia and controls to diets enriched in plant sterols or stanols[J].Eur J Clin Nutr.2007，61（7）：896⁃905.

[7]苏雁华，王兆钺.植物固醇对人红细胞形态及脆性影响的研究[J].中华血液学杂志，2008，29（12）：837⁃838.